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Por que as pessoas da manhã têm relógios biológicos mais curtos?

Por que as pessoas da manhã têm relógios biológicos mais curtos?


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Em primeiro lugar, todos nós temos um relógio circadiano que é executado endogenamente pela expressão diferencial de genes e controla nossa mudança no estado de vigília, temperatura, níveis hormonais, etc ... Os relógios circadianos não são exatamente 24 he variam entre as pessoas: algumas pessoas têm relógios mais curtos e outros têm mais longos. Aparentemente, as pessoas que têm ritmos circadianos mais curtos são pessoas da manhã, e aquelas que têm um ritmo mais longo, são noctívagos.

Como isso é possível? No seguinte artigo "https://www.futurity.org/biological-clocks-sleep-disorders-protein-mutations-2289312-2/" diz que um relógio biológico de 20 horas fará uma pessoa adormecer mais cedo porque vão se cansar mais cedo e vão acordar também mais cedo. Mas, para mim, isso só seria possível no primeiro ou nos dois primeiros períodos, se os dois ciclos começassem no mesmo momento. Depois disso, os ciclos ficarão defasados ​​e isso não será mais verdade.


Os ritmos circadianos são arrastados pela luz através do núcleo supraquiasmático, uma parte do cérebro que recebe sinais de células ganglionares retinais especiais que são diretamente sensíveis à luz (principalmente azul).

No entanto, a luz não é estritamente necessária: o relógio circadiano interno é o resultado da mudança da expressão do gene que ocorre sem estímulo externo. A luz é usada apenas para ajustar (ou "zerar") o relógio a cada dia.

Quando as pessoas falam sobre a duração do ritmo circadiano de um indivíduo, estão se referindo ao que acontece na ausência de um ciclo de luz (ou seja, sem arrastamento).

https://en.wikipedia.org/wiki/Circadian_rhythm https://en.wikipedia.org/wiki/Suprachiasmatic_nucleus https://en.wikipedia.org/wiki/Circadian_rhythm_sleep_disorder


Os ritmos circadianos dos humanos são redefinidos por ciclos de exposição à luz, mas para que um ciclo seja redefinido, ele precisa existir primeiro.

Sem luz, há ciclos criados pela produção de proteínas e inibição de genes.

No ciclo 24 relevante, há um complexo de genes que produz um conjunto de proteínas que reagem e decaem em um produto que interrompe a expressão do gene (produção de proteína) enquanto ele estiver presente. que interrompe a produção inicial de proteínas, criando assim um ciclo baseado na reação das proteínas e na taxa de decaimento. Então o gene está ativo e a proteína é produzida, ao longo de um período de tempo aproximadamente a proteína reage e decai em uma proteína que interrompe a expressão do gene (inibidor), dirá que isso leva tempo A, é claro que o gene estava até produzir A proteína até que o inibidor a interrompa, de modo que a reação e a decomposição continuem no tempo A novamente, até que todo o inibidor se esgote e o gene comece a produzir as proteínas novamente. Assim, você obtém um ciclo de expressão e inibidor que reinicia uma vez a cada vez que Ax2.

Mas como você pode adivinhar genes e proteínas, uma pequena mudança na proteína pode mudar o tempo que leva para reagir e decair. É assim que você consegue algumas pessoas com ciclos um pouco mais longos e outras com ciclos um pouco mais curtos.

https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh25-2/85-93.htm


Relógio biológico

Quando o sol sobe em um dia quente e ensolarado, você pode ver o em forma de trombeta flores do Glória da manhã Abra. Quando fecham no final da tarde prímula as flores abrem e, antes que chegue a luz do dia, na manhã seguinte, elas se fecham novamente.

Biológico ritmos, como a abertura e o fechamento das flores acontecem em toda a natureza. Mas nem todos eles são Diário ritmos. Alguns, como a batida do nosso coração, ocorrer todo segundo. Outros ritmos são Sediada em meses, estações ou anos.

Cientistas use o termo relógio biológico para descrever o tempo que controla os ritmos biológicos. Mas o que é esse relógio e onde você pode encontrá-lo? Em animais, é provavelmente controlado pelo cérebro, mas nas plantas e em outras coisas vivas que não têm cérebro, deve ser outra coisa.

O biológico ritmos do Beira Mar organismos são conectado para a subida e descida da água. Quando o maré entra eles abrem seu cartuchos e conseguir comida, quando a água voltar as conchas perto de proteger os animais do ar seco.

Baía de Funday - Maré alta e baixa - Samuel Wantman

o migração de animais também é um evento que acontece quando um sinal é enviado. Quando os dias ficam mais curtos, os pássaros deixam as partes do norte do mundo e voam para o sul, onde faz calor e eles têm comida suficiente. No verão, eles voltam para ter filhos.

Humanos também tem relógios biológicos que controlam seus ritmos diários. Temperatura corporal, pressão sanguínea , dormir e acordar têm um ritmo de 24 horas. Muitas doenças têm um ritmo anual. Resfriados e gripe muitas vezes acontecem no inverno. Sarampo ocorre principalmente durante a primavera e o verão.

Quando as pessoas viajam de avião de um continente para outro, muitas vezes cruzam muitos fusos horários. Seus interno relógios don & rsquot parecem funcionar corretamente. Chamamos isso de jet lag. Faz você se sentir cansado e leva muitos dias para seu corpo e rsquos relógio biológico para se acostumar com o novo lugar.

Pessoas que trabalham turnos noturnos também tem problemas com seus relógios biológicos. Em geral, eles podem não ser tão alerta ou ativos como pessoas que trabalham durante o dia. Eles também têm mais acidentes durante o trabalho. Às vezes, eles têm mais problemas de saúde e sono do que outras pessoas.

Usando o medicamento certo, você pode lutar problemas que são conectado com diferentes horas do dia. Ataques cardíacos e golpes muitas vezes acontecem nas primeiras horas da manhã - entre o momento em que você se levanta e o meio-dia. Asma muitas vezes ocorre entre a meia-noite e as primeiras horas da manhã. Então, quando as pessoas com fraco corações tomam o remédio logo depois de acordar, pode evitar um ataque cardíaco.

Relógios biológicos controlar muitos ritmos de vida. Estamos aprendendo cada vez mais sobre esses ritmos. Os médicos estão procurando novas maneiras de tornar as viagens mais confortáveis ​​e médicas tratamento mais eficaz.


O mecanismo de troca molecular explica como as mutações encurtam os relógios biológicos

Um novo estudo das interações moleculares centrais para o funcionamento dos relógios biológicos explica como certas mutações podem encurtar o tempo do relógio, tornando algumas pessoas extremas "cotovias matinais" porque seus relógios internos operam em um ciclo de 20 horas em vez de serem sincronizados com o de 24 horas. ciclo do dia e da noite.

O estudo, publicado em 11 de fevereiro em eLife, mostra que o mesmo mecanismo de mudança molecular afetado por essas mutações está em ação em animais que variam de moscas de fruta a pessoas.

"Muitas pessoas com distúrbios da fase do sono têm alterações em suas proteínas do relógio", disse Carrie Partch, professora associada de química e bioquímica da UC Santa Cruz e autora correspondente do artigo. "Geralmente, as mutações que fazem o relógio correr mais curto têm um efeito de cotovia matinal, e aquelas que fazem o relógio funcionar mais têm um efeito de coruja noturna pronunciado."

No novo estudo, os pesquisadores se concentraram em mutações em uma enzima chamada caseína quinase 1 (CK1), que regula uma proteína do clock central chamada PERIOD (ou PER). As mutações que alteram o relógio no CK1 são conhecidas há anos, mas não está claro como elas mudam o tempo do relógio.

CK1 e outras enzimas quinase realizam uma reação chamada fosforilação, adicionando um fosfato a outra proteína. Acontece que CK1 pode fosforilar qualquer um dos dois locais na proteína PER. A modificação de um site estabiliza o PER, enquanto a outra modificação desencadeia sua degradação. Partch e seus colegas mostraram como as mutações em qualquer CK1 ou PER podem alterar o equilíbrio, favorecendo a degradação sobre a estabilização.

As proteínas PER são parte de um ciclo de feedback complexo no qual mudanças em sua abundância definem o tempo dos ritmos circadianos, então mutações que aumentam a taxa de degradação de PER atropelam o relógio.

"O que descobrimos é este interruptor molecular que controla a abundância das proteínas PER. Quando está funcionando direito, ele gera uma bela oscilação de 24 horas", disse Partch.

O laboratório de Partch realizou análises estruturais e bioquímicas das proteínas CK1 e PER que sugeriram como a mudança funciona. Para confirmar que as interações observadas no tubo de ensaio correspondiam ao comportamento das proteínas nas células vivas, eles trabalharam com pesquisadores da Duke-NUS Medical School, em Cingapura. Outros colaboradores da UC San Diego realizaram simulações da dinâmica molecular do switch, mostrando como a proteína CK1 muda entre duas conformações e como as mutações a causam favorecem uma conformação em detrimento de outra.

A troca envolve uma seção da proteína CK1 chamada alça de ativação. Uma conformação dessa alça favorece a ligação de CK1 à região de "degron" de PER, onde a fosforilação leva à degradação da proteína. As mutações que mudam o relógio em CK1 fazem com que ele favoreça essa conformação de ligação de degron.

A outra conformação favorece a ligação a um local na proteína PER conhecido como região FASP, porque mutações nessa região levam a um distúrbio hereditário do sono denominado Síndrome da Fase do Sono Familiar Avançada. A estabilização do PER pode ser interrompida tanto pelas mutações FASP, que interferem na ligação de CK1 a esta região, quanto pelas mutações em CK1 que favorecem a conformação alternativa da alça de ativação.

As novas descobertas também sugerem porque a ligação de CK1 à região FASP estabiliza PER. Com a fosforilação da região FASP, essa região atua então para se ligar e inibir CK1, impedindo-a de adotar a outra conformação e fosforilar a região degron.

"Ele se liga e bloqueia a quinase, então é como um botão de pausa que evita que a proteína PERIOD seja degradada muito cedo", disse Partch. "Esta região de estabilização cria um atraso no relógio para torná-lo alinhado com o dia de 24 horas da Terra."

Partch observou que é importante entender como essas proteínas do relógio regulam nossos ritmos circadianos, porque esses ritmos afetam não apenas o ciclo do sono, mas quase todos os aspectos de nossa fisiologia. Compreender esses mecanismos moleculares pode permitir que os cientistas desenvolvam terapias para intervir no relógio para aliviar interrupções, sejam elas causadas por doenças hereditárias ou por turnos de trabalho ou jet lag.

"Pode haver maneiras de mitigar alguns desses efeitos", disse ela.

O CK1 também é interessante porque parece ser o componente mais antigo dos relógios biológicos. Todo o ciclo de feedback envolvendo CK1, PERIOD e outras proteínas do relógio central é encontrado em todos os animais, de insetos a humanos. CK1, no entanto, também é encontrada em todos os outros organismos com células eucarióticas (não bacterianas), incluindo algas verdes unicelulares nas quais tem sido implicada em ritmos circadianos.

"Nossos resultados fornecem uma base mecanística para entender o papel essencialmente universal do CK1 como um regulador dos relógios circadianos eucarióticos", disse Partch.


Conteúdo

A cronobiologia estuda as variações do tempo e da duração da atividade biológica em organismos vivos que ocorrem para muitos processos biológicos essenciais. Estes ocorrem (a) em animais (comer, dormir, acasalar, hibernar, migração, regeneração celular, etc.), (b) em plantas (movimentos das folhas, reações fotossintéticas, etc.) e em organismos microbianos, como fungos e protozoários . Eles foram encontrados até mesmo em bactérias, especialmente entre as cianobactérias (também conhecidas como algas azul-esverdeadas, veja os ritmos circadianos bacterianos). O ritmo mais bem estudado em cronobiologia é o ritmo circadiano, um ciclo de aproximadamente 24 horas mostrado por processos fisiológicos em todos esses organismos. O termo circadiano vem do latim cerca de, significando "ao redor" e morre, "dia", que significa "aproximadamente um dia". É regulado por relógios circadianos.

O ritmo circadiano pode ainda ser dividido em ciclos de rotina durante o dia de 24 horas: [2]

    , que descreve organismos ativos durante o dia, que descreve organismos ativos durante a noite, que descreve animais principalmente ativos durante o amanhecer e o anoitecer (ex: veados-de-cauda-branca, alguns morcegos)

Enquanto os ritmos circadianos são definidos como regulados por processos endógenos, outros ciclos biológicos podem ser regulados por sinais exógenos. Em alguns casos, os sistemas multi-tróficos podem exibir ritmos acionados pelo relógio circadiano de um dos membros (que também pode ser influenciado ou redefinido por fatores externos). Os ciclos endógenos da planta podem regular a atividade da bactéria, controlando a disponibilidade do fotossintato produzido pela planta.

Muitos outros ciclos importantes também são estudados, incluindo:

    , que são ciclos com mais de um dia. Os exemplos incluem ciclos circanuais ou anuais que governam os ciclos de migração ou reprodução em muitas plantas e animais, ou o ciclo menstrual humano. , que são ciclos menores que 24 horas, como o ciclo REM de 90 minutos, o ciclo nasal de 4 horas ou o ciclo de 3 horas de produção do hormônio de crescimento. , comumente observada na vida marinha, que segue a transição de aproximadamente 12,4 horas da maré alta para a maré baixa e vice-versa. , que seguem o mês lunar (29,5 dias). Eles são relevantes, por exemplo para a vida marinha, visto que o nível das marés é modulado ao longo do ciclo lunar. - alguns genes são expressos mais durante certas horas do dia do que durante outras horas.

Dentro de cada ciclo, o período de tempo durante o qual o processo é mais ativo é chamado de acrofase. [3] Quando o processo é menos ativo, o ciclo está em sua batifase ou cocho Estágio. O momento particular de maior atividade é o pico ou máximo o ponto mais baixo é o nadir.

Um ciclo circadiano foi observado pela primeira vez no século 18 no movimento das folhas das plantas pelo cientista francês Jean-Jacques d'Ortous de Mairan. [4] Em 1751, o botânico e naturalista sueco Carl Linnaeus (Carl von Linné) projetou um relógio de flores usando certas espécies de plantas com flores. Ao organizar as espécies selecionadas em um padrão circular, ele desenhou um relógio que indicava a hora do dia pelas flores que se abriam a cada hora. Por exemplo, entre os membros da família das margaridas, ele usou a planta da barba do falcão, que abriu suas flores às 6h30, e o gavião, que não abriu as flores antes das 7 da manhã. [5]

O simpósio de 1960 no Cold Spring Harbor Laboratory lançou as bases para o campo da cronobiologia. [6]

Foi também em 1960 que Patricia DeCoursey inventou a curva de resposta de fase, uma das principais ferramentas usadas no campo desde então.

Franz Halberg, da Universidade de Minnesota, que cunhou a palavra circadiano, é amplamente considerado o "pai da cronobiologia americana". No entanto, foi Colin Pittendrigh e não Halberg quem foi eleito para liderar o Sociedade de Pesquisa em Ritmos Biológicos Na década de 1970. Halberg queria mais ênfase nas questões humanas e médicas, enquanto Pittendrigh tinha mais formação em evolução e ecologia. Com Pittendrigh como líder, os membros da Sociedade faziam pesquisas básicas sobre todos os tipos de organismos, plantas e também animais. Mais recentemente, tem sido difícil obter financiamento para tais pesquisas em quaisquer outros organismos além de camundongos, ratos, humanos [7] [8] e moscas de frutas.

Mais recentemente, a fototerapia e a administração de melatonina foram exploradas por Alfred J. Lewy (OHSU), Josephine Arendt (Universidade de Surrey, Reino Unido) e outros pesquisadores como um meio de redefinir os ritmos circadianos humanos e animais. Além disso, a presença de luz de baixo nível à noite acelera o rearranjo circadiano de hamsters de todas as idades em 50%, o que se acredita estar relacionado à simulação do luar. [9]

Na segunda metade do século 20, contribuições e formalizações substanciais foram feitas por europeus como Jürgen Aschoff e Colin Pittendrigh, que perseguiram visões diferentes, mas complementares sobre o fenômeno de arrastamento do sistema circadiano pela luz (paramétrico, contínuo, tônico, gradual vs. não paramétrico, discreto, fásico, instantâneo, respectivamente [10]).

Os seres humanos podem ter uma tendência a ser matutinos ou noturnos. Essas preferências comportamentais são chamadas de cronótipos, para os quais existem vários questionários de avaliação e correlações de marcadores biológicos. [11]

Existe também um relógio biológico que pode ser alimentado, que não se limita ao núcleo supraquiasmático. A localização deste relógio foi disputada. Trabalhando com ratos, no entanto, Fuller et al. concluíram que o relógio alimentável parece estar localizado no hipotálamo dorsomedial. Durante a alimentação restrita, ele assume o controle de funções como o tempo de atividade, aumentando as chances de o animal localizar recursos alimentares com sucesso. [12]

Padrões diurnos na Internet

Em 2018, um estudo publicado na PLoS ONE mostrou como 73 indicadores psicométricos medidos no conteúdo do Twitter seguem um padrão diurno. [13] Um estudo de acompanhamento publicado na Chronobiology International em 2021 mostrou que esses padrões não foram interrompidos pelo bloqueio de 2020 no Reino Unido. [14]

Moduladores de ritmos circadianos

Em 2021, os cientistas relataram o desenvolvimento de um modulador de ritmos circadianos dos tecidos, responsivo à luz, com duração de dias, por meio da inibição de Ck1. Esses moduladores podem ser úteis para pesquisa cronobiológica e reparo de órgãos que estão "fora de sincronia". [15] [16]

A cronobiologia é um campo de investigação interdisciplinar. Ele interage com a medicina e outras áreas de pesquisa, como medicina do sono, endocrinologia, geriatria, medicina esportiva, medicina espacial e fotoperiodismo. [17] [18] [19]


Night Owls e Early Risers têm diferentes estruturas cerebrais

Você é uma daquelas pessoas que acorda antes do amanhecer e nunca precisa de despertador? Ou você dormiria feliz até o meio da manhã, se pudesse? Você sente que está apenas atingindo o ritmo do seu dia no final da tarde ou gosta de realizar as grandes tarefas do dia mais cedo?

A maioria de nós tem algum grau de preferência por madrugadas ou madrugadas.Onde um indivíduo se enquadra neste espectro determina amplamente seu cronótipo - uma disposição individual em relação ao tempo dos períodos diários de atividade e descanso. Alguns de nós são claramente "cotovias" - madrugadores - enquanto outros são nitidamente notívagos. O resto de nós fica em algum lugar entre os dois.

Estamos aprendendo que essas tendências noturnas e de madrugador são impulsionadas por um grau significativo por forças biológicas e genéticas. Diferentes cronótipos estão associados a variações genéticas, bem como a diferenças no estilo de vida e disposição de humor, função cognitiva e riscos para problemas de saúde, incluindo distúrbios do sono e depressão.

Uma nova pesquisa encontrou evidências de diferenças físicas nos cérebros de diferentes cronótipos. Cientistas da Universidade Aachen, na Alemanha, realizaram varreduras cerebrais de madrugadores, noctívagos e cronótipos "intermediários" que se situavam entre as duas extremidades do espectro. Eles descobriram diferenças estruturais no cérebro de pessoas com diferentes tendências sono-vigília. Os pesquisadores observaram um grupo de 59 homens e mulheres de cronotipos diferentes: 16 eram madrugadores, 20 dormiam intermediários e 23 eram noctívagos. Eles descobriram que, em comparação com os madrugadores e intermediários, os noctívagos mostraram integridade reduzida da substância branca em várias áreas do cérebro. A substância branca é o tecido adiposo do cérebro que facilita a comunicação entre as células nervosas. A integridade diminuída da substância branca do cérebro tem sido associada à depressão e a interrupções da função cognitiva normal.

A causa desta diferença na qualidade da matéria branca entre os noctívagos em comparação com outras pessoas que dormem não é clara. Os pesquisadores especulam que a integridade diminuída da substância branca pode ser resultado do "jet lag social" crônico que caracteriza os efeitos das rotinas de sono-vigília de muitos noctívagos. Pessoas que estão dispostas a ficar acordadas até tarde e dormir até tarde muitas vezes se encontram em constante desacordo com a programação da vida que as cerca, particularmente as programações de trabalho e escola que exigem o início da manhã cedo. Isso pode deixar os noturnos cronicamente privados de sono e experimentando muitos dos mesmos sintomas - fadiga e insônia diurna, dificuldade de concentração, dor física e desconforto - do jet lag induzido por viagens.

A pesquisa indica que as pessoas que ficam acordadas até tarde correm maior risco de depressão. Estudos também mostraram que os noctívagos são mais propensos ao uso mais significativo de tabaco e álcool, bem como a comer mais, e também a dietas menos saudáveis ​​do que os que acordam cedo ou pessoas com padrões intermediários de sono. Mas as pesquisas sobre a influência do cronótipo não são todas más notícias para os noctívagos. Alguns estudos mostraram que as pessoas que ficam acordadas até tarde são mais produtivas do que os madrugadores e têm mais resistência ao longo de seus dias. Outra pesquisa mostrou que os noctívagos exibem maior raciocínio e habilidades analíticas do que suas contrapartes antes de dormir. Os tipos que ficam acordados até tarde, de acordo com pesquisas, alcançam, em média, maior sucesso financeiro e profissional do que aquelas pessoas que dormem e acordam mais cedo.

Este último estudo é o primeiro a oferecer evidências físicas de diferenças neurológicas entre pessoas com diferentes tendências de sono. Mas outra pesquisa também mostrou que as tendências para ficar acordado até tarde ou acordar cedo estão profundamente enraizadas nas diferenças biológicas e genéticas:

Os cientistas descobriram um gene de "despertador" que ativa o relógio biológico do corpo pela manhã a partir do período de descanso durante a noite. Identificar esse gene e sua função pode nos fornecer novas informações importantes sobre a influência do cronótipo e da função circadiana no sono e na saúde.

Vários estudos envolvendo gêmeos demonstraram ligações genéticas a vários aspectos do sono, incluindo tempo circadiano e preferências de sono / vigília.

A pesquisa também revelou diferenças na função metabólica do cérebro entre os noctívagos em comparação com os que acordam cedo e os que dormem no meio da estrada. Essas diferenças metabólicas foram descobertas em regiões do cérebro envolvidas no humor e podem ser uma das razões pelas quais os noturnos estão em maior risco de depressão relacionada à insônia.

Recentemente, os cientistas identificaram uma variante do gene que exerce forte influência sobre o relógio circadiano, e com a tendência de ficar acordado até tarde ou acordar cedo. Essa variação genética - que afeta quase toda a população - pode alterar o tempo do ciclo vigília-sono de 24 horas de um indivíduo em até 60 minutos.

Se nossas preferências por horas de sono e vigília são fortemente influenciadas pela genética e biologia, o que devemos fazer quando nos deparamos com inclinações que não correspondem às demandas e responsabilidades de nossas vidas? As forças genéticas parecem desempenhar um papel importante em nossas preferências, mas ainda estamos trabalhando para entender como e quanto. E estamos longe de ser impotentes: as escolhas que fazemos sobre nossos ambientes e hábitos de sono também podem fazer uma diferença significativa. Um estudo recente mostrou que limitar a exposição noturna à luz artificial e aumentar a exposição à luz solar diurna pode alterar os ciclos de sono-vigília mais cedo - mesmo para os noturnos. Fortes hábitos de sono - ter cuidado com o consumo de álcool perto da hora de dormir, aderir a horários regulares de dormir e acordar, garantir que seu quarto esteja escuro e sem aparelhos eletrônicos - podem ajudar a reforçar seu horário de sono, mesmo que não se alinhe perfeitamente com suas tendências naturais.

De forma mais ampla, espero que veremos a sociedade começar a reconhecer o poder desses padrões biológicos de sono e a necessidade de flexibilidade para permitir que as pessoas construam horários de trabalho e escola que se alinhem melhor com suas disposições em relação ao sono. Esta é uma estratégia inteligente e amiga do sono, que seria boa para a saúde pública e a produtividade.


O relógio interno do seu corpo e como ele afeta sua saúde geral

Todos nós sentimos o fluxo e refluxo da vida diária, os ritmos diários que moldam nossos dias. O ritmo diário mais básico pelo qual vivemos é o ciclo sono-vigília, que (para a maioria) está relacionado ao ciclo do sol. Isso nos faz sentir sonolentos com o passar da noite e acordados com o início do dia. Sono-vigília e outros padrões diários fazem parte de nossos ritmos circadianos, (circun significa "ao redor" e morre, "dia") que são governados pelo relógio interno ou biológico do corpo, alojado nas profundezas do cérebro.

Mas pesquisas descobriram que o relógio do corpo é responsável por mais do que apenas sono e vigília. Outros sistemas, como fome, alerta mental e humor, estresse, função cardíaca e imunidade também operam em um ritmo diário.

A existência do relógio biológico pode ser particularmente aparente quando ele está desequilibrado: o jet lag e o trabalho por turnos podem desequilibrar nossos padrões normais e prejudicar a saúde física e mental. Até mesmo adiantar ou atrasar o relógio uma hora quando o horário de verão começa ou termina pode atrapalhar nossos relógios biológicos.

Interromper os ciclos naturais do nosso corpo pode causar problemas. Estudos descobriram que há acidentes de trânsito e lesões no local de trabalho mais frequentes quando saltamos para a frente e perdemos uma hora de sono. Pacientes cardíacos correm maior risco de infarto do miocárdio na semana seguinte ao horário de verão. Mas ainda mais significativo é que a ciência continua a descobrir conexões importantes entre um relógio interrompido e problemas crônicos de saúde, de diabetes a doenças cardíacas e declínio cognitivo.

Acontece que os mesmos genes e fatores biológicos que governam nosso relógio interno também estão envolvidos no modo como outros sistemas do corpo operam - e se quebram. Pode ser difícil determinar se um relógio interrompido causa problemas de saúde ou se é o contrário.

Estamos começando a entender mais sobre como o relógio interage e ajuda a governar o funcionamento de outros sistemas e afeta nossa saúde geral. Na verdade, manter o ciclo diário de seu corpo em equilíbrio pode ser uma das melhores coisas que você pode fazer para sua saúde geral.

SEU CORPO QUER CORRER COMO UM RELÓGIO SUÍÇO

A ideia de um relógio biológico pode soar como uma metáfora estranha, mas na verdade existe uma região cerebral muito distinta que é encarregada de manter o tempo: é uma área chamada núcleo supraquiasmático (ou SCN), situada logo acima do ponto no cérebro onde as fibras do nervo óptico se cruzam. Este local permite que o SCN receba as dicas de que precisa da luz do ambiente para ajudá-lo a manter o tempo.

Mas os genes também influenciam o relógio do corpo e os ritmos circadianos. O sistema requer os dois tipos de entrada - luz e genes - para mantê-lo no caminho certo. Para permanecer no ciclo de 24 horas, o cérebro precisa da entrada da luz solar através dos olhos para se reiniciar a cada dia. Quando os humanos têm permissão para usar o relógio do corpo sem a entrada do sol, por serem mantidos na escuridão contínua, o ciclo diário do corpo tende a se alongar para cerca de 25 horas. E quando as pessoas ou animais não têm os genes que ajudam a controlar o ciclo do relógio, seus ciclos de sono-vigília podem se distanciar ainda mais ou desaparecer completamente. A necessidade de ambos os tipos de sinais - luz e genes - torna o relógio biológico um exemplo clássico de como os genes e o ambiente funcionam em conjunto para manter o sistema funcionando bem.

Nossos comportamentos e funções corporais funcionam em ciclo

A melatonina é um hormônio responsável pelo ciclo diário do nosso corpo. Quando a noite cai e há menos entrada de luz no SCN, aumenta a produção de melatonina, o hormônio responsável por nos deixar com sono. Quando está escuro, mais melatonina é secretada, o que sinaliza ao cérebro para entrar no modo de hibernação. Quando o sol nasce, a secreção de melatonina é inibida e os circuitos de despertar do cérebro são retomados.

Outros sistemas também seguem um ritmo diário, muitos dos quais são controlados por hormônios e outros compostos que recebem sinais do relógio biológico. Por exemplo, os hormônios responsáveis ​​pela fome e pelo metabolismo aumentam e diminuem ao longo do dia. Os produtos químicos envolvidos na função do sistema imunológico também variam. Os compostos que estimulam a resposta inflamatória aumentam à noite (é por isso que as febres tendem a aumentar então), e aqueles que a inibem aumentam durante o dia.

Provavelmente, isso ocorre porque o corpo é melhor no combate a infecções enquanto está em repouso, e a energia pode ser canalizada para o esforço, em vez de para outras funções. E a atividade do sistema de resposta ao estresse - particularmente na secreção do hormônio do estresse, o cortisol - é reduzida durante a noite e aumentada no início da manhã.

Embora existam certas áreas do corpo, como o coração, que são capazes de controlar suas próprias funções em algum grau, há fortes evidências de que o relógio biológico desempenha um papel importante no controle de muitas dessas flutuações (como no açúcar no sangue) durante o período de 24 horas.

INTERRUPÇÕES AMBIENTAIS DO RELÓGIO DO CORPO

Alguns dos melhores conhecimentos que temos sobre as funções que o relógio biológico desempenha em nossa saúde vêm de instâncias em que o ciclo fica fora de sincronia. Isso pode acontecer por diferentes motivos, e estamos apenas começando a entendê-los em mais detalhes. Às vezes, fazemos coisas nós mesmos que perturbam nossos ritmos normais, como voar para um fuso horário distante. Às vezes, são outros fatores (como genes ou biologia) que desempenham um papel.

Voar pelo país no olho vermelho é um excelente exemplo de como podemos atrapalhar nossos próprios relógios, e um exemplo muito mais extremo do que o ritual de primavera / retrocesso em muitas partes dos EUA.

Quando o jet lag se instala, nos sentimos desorientados, nebulosos e sonolentos nas horas erradas do dia porque, depois de mudar os fusos horários, nosso relógio biológico nos diz que é uma hora e o ambiente externo nos diz que é outra. Na verdade, o jet lag pode ser considerado um tipo de distúrbio do ritmo circadiano. Ele pode ser tratado simplesmente permitindo que o corpo se ajuste ao novo tempo, embora possa levar vários dias para que sinais externos (luz) ajudem o relógio interno a acompanhar ou retroceder em seu novo ciclo.

O trabalho em turnos é outro exemplo de como podemos sair do ciclo, e isso também pode evoluir para um distúrbio do ritmo circadiano a longo prazo. Pessoas que trabalham no turno da noite não apenas têm dificuldade com seus padrões de sono (sonolência no trabalho ou insônia durante o dia), mas outros sistemas em seus corpos também podem sentir os efeitos - e eles podem ser crônicos. Não está claro exatamente por que essa conexão existe, mas o ganho de peso ou alterações metabólicas podem estar envolvidos. Esses fenômenos sublinham como determinados comportamentos ou estilos de vida podem afetar o relógio do corpo, mas há outros fatores em jogo, como a genética e a química corporal.

DISRUPÇÕES BIOLÓGICAS E GENÉTICAS E SUAS IMPLICAÇÕES PARA A SAÚDE

As interações do relógio são complexas e seus efeitos nos diferentes sistemas do corpo são intrincados, mas estamos começando a entender mais sobre como as porcas e parafusos do relógio funcionam e afetam cada sistema do corpo, de nossos corações a nossos humores.

Uma vez que o relógio biológico é, de fato, uma entidade biológica, podem ocorrer coisas erradas com ele, o que pode ter menos a ver com o estilo de vida ou com o meio ambiente e mais com os mecanismos do próprio relógio. Por exemplo, há mais na ligação relógio-diabetes do que apenas mudar nosso ciclo de sono, embora o sono possa fazer a diferença.

Os mesmos genes que controlam os receptores do hormônio do sono melatonina estão envolvidos na liberação de insulina, que também pode desempenhar um papel no risco de diabetes. Quando os genes do receptor de melatonina têm mutações que danificam a conexão entre o relógio biológico e a liberação de insulina, as pessoas têm um risco significativamente maior de desenvolver diabetes.

Os ritmos do coração

O coração é um órgão que, embora possa manter o tempo sozinho até certo ponto, depende do relógio biológico do cérebro para obter pistas. Durante anos, médicos e pesquisadores notaram que problemas cardíacos, como arritmias fatais, têm maior probabilidade de ocorrer em determinados momentos do dia, tanto de manhã cedo quanto, em menor grau, à noite. Tomar medicamentos para a pressão arterial à noite parece melhorar sua eficácia porque atua com os ritmos circadianos do corpo.

A razão para isso ficou clara recentemente: um fator genético envolvido no ritmo do relógio do cérebro também controla a atividade elétrica do coração. Os camundongos criados para não ter esse fator - fator 15 semelhante ao Kruppel (KLF15) - ou que têm muito dele, têm muito mais problemas cardíacos do que os ratos normais. Entender essa conexão relógio-coração pode ajudar os especialistas a desenvolver medicamentos para reduzir o risco de problemas cardíacos nas pessoas, ao estabilizar os níveis desses compostos.

Imunidade e vacinas

A maioria de nós já se sentiu mais suscetível a adoecer quando não dormimos. A razão para isso parece ser que certas substâncias químicas responsáveis ​​pela função imunológica, como as citocinas, aumentam e diminuem ao longo do dia e a privação de sono nos priva de seus melhores efeitos. Animais que recebem vacinas em horários específicos do dia, quando certas proteínas que detectam os invasores bacterianos estão em alta, têm uma resposta imunológica muito mais forte, mesmo semanas depois. O mesmo é provavelmente verdadeiro para os humanos.

Os ritmos corporais não apenas aumentam a capacidade das vacinas de fornecer imunidade, mas também podem afetar a capacidade do corpo de combater infecções por conta própria. Quando os ratos foram expostos a uma infecção bacteriana, a gravidade da infecção refletiu a hora do dia em que foram infectados.

Não é apenas no laboratório que esses efeitos são vistos. Bebês que recebem vacinas à tarde - e que dormem mais logo depois - têm melhores respostas imunológicas às inoculações. É provável que o mesmo efeito seja verdadeiro em adultos, uma vez que nosso sistema imunológico flutua de maneira semelhante.

Nossos relógios internos também influenciam se nos sentimos para cima ou para baixo emocionalmente. Pessoas com transtornos de humor como depressão, transtorno bipolar e transtorno afetivo sazonal (SAD) têm ritmos circadianos alterados. Na verdade, os distúrbios do sono, dormir muito ou pouco, são um dos principais sintomas da depressão e de outros transtornos do humor.

A relação entre os ritmos corporais e o humor é intrincada e provavelmente tem a ver com a forma como a serotonina química do cérebro flutua em relação ao ciclo claro-escuro e ao longo do ano à medida que os dias se tornam mais longos e mais curtos. Camundongos criados para ter problemas com a função da serotonina também apresentam ritmos diários seriamente alterados. Os níveis de serotonina das pessoas aumentam durante a parte do dia em que há mais luz disponível.

A conexão do ritmo circadiano com a saúde mental também foi associada a estados de doença como Alzheimer, Parkinson e Huntington, e até mesmo transtorno do espectro do autismo. Os pesquisadores estão descobrindo que ritmos diários interrompidos podem ser bons preditores para o desenvolvimento de comprometimento cognitivo leve que surge com a idade, e até mesmo para demência.

Experimentos com moscas de fruta (que podem parecer muito distantes dos humanos, mas na verdade servem como excelentes modelos em estudos de relógio biológico) mostram que a degeneração no cérebro ocorre muito mais rapidamente quando há problemas no funcionamento de um gene de relógio chave, e o a expectativa de vida das moscas é significativamente reduzida. Saber mais sobre como o relógio está relacionado à função cognitiva e ao declínio pode ajudar os especialistas a prever - e talvez um dia impedir - que isso ocorra também em humanos.

Prestar atenção aos ritmos naturais do corpo é provavelmente mais importante para a nossa saúde do que imaginamos. Não é apenas a privação de sono que afeta nosso bem-estar, mas também a alteração de nossos ritmos biológicos que podem interferir em tantas funções corporais, tornando-nos mais propensos a problemas de saúde como infecções, problemas de humor e até doenças cardíacas.

Por que o relógio biológico é interrompido em certas pessoas, ou naturalmente com a idade, não está completamente claro, mas alguns sugeriram recentemente que isso poderia ter a ver em parte com o envelhecimento dos olhos. Mudanças naturais no cristalino e até mesmo o desenvolvimento de cataratas permitem que menos luz entre no olho e, portanto, no cérebro e isso pode afetar os ritmos biológicos.

Existem muitos outros motivos pelos quais os relógios de nosso corpo podem ficar fora de sincronia, o que provavelmente envolve uma combinação de predisposição genética e escolhas de estilo de vida, como o consumo de álcool. Às vezes, o relógio pode ficar desajustado - como acontece com as mudanças associadas ao horário de verão, viagens aéreas ou trabalho por turnos - e não há muito que possamos fazer até que nosso corpo e seu relógio estejam em equilíbrio novamente.

Mas manter sua programação em dia o máximo possível é provavelmente o melhor conselho. Você provavelmente tem um bom senso intuitivo dos ritmos naturais do seu corpo. Evite interrupções em seus ciclos de comer e dormir. Pratique uma boa higiene do sono e siga um esquema de sono que funcione bem para que seu corpo mantenha o sistema em seu ritmo natural. Chegar um pouco mais cedo, cortar a cafeína no final do dia e guardar a última parte do trabalho para a manhã em vez de ficar até tarde para terminá-lo pode fazer uma grande diferença no funcionamento do seu relógio interno e em como você se sente .


Como funciona o relógio

No coração do relógio está um “ciclo de feedback negativo” que consiste na seguinte sequência de eventos. Os genes do relógio produzem mensagens que são traduzidas em proteínas. As proteínas então interagem para formar complexos e se mover do citoplasma da célula para o núcleo e, então, inibir seus próprios genes. Esses complexos inibitórios de proteínas do relógio são então decompostos e os genes do relógio ficam mais uma vez livres para fazer mais mensagens e proteínas frescas - e o ciclo continua dia após dia.

Este ciclo de feedback negativo gera um ritmo de produção e degradação de proteínas de quase 24 horas que impulsiona o dia biológico interno.

Com base nas descobertas de Hall, Rosbash e Young na mosca da fruta, genes de relógio muito semelhantes foram descobertos em camundongos, humanos e muitos outros animais. Portanto, os relógios biológicos que “tiquetaqueando” em nós são amplamente semelhantes aos relógios encontrados em insetos, vermes, peixes e pássaros.

Agora sabemos que as preferências matinais e noturnas de indivíduos que se descrevem como “cotovias” ou “corujas” também parecem estar relacionadas a pequenas mudanças em alguns desses genes do relógio que aceleram ou desaceleram nossos ritmos circadianos.


A ciência explica por que devemos trabalhar em horários mais curtos no inverno

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Fotografia: Laurie Noble / Getty Images

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Para muitos de nós, o inverno, com seus dias frios e noites longas, traz consigo uma sensação geral de mal-estar. É mais difícil nos levantarmos da cama à meia-luz da manhã e, curvados sobre nossas mesas no trabalho, podemos sentir nossa produtividade se esvaindo com os resquícios do sol da tarde.

Esta história apareceu originalmente no WIRED UK.

Para a pequena subseção da população que sofre de transtorno afetivo sazonal (TAS), é ainda pior - os azuis do inverno se transformam em algo muito mais debilitante. As pessoas que sofrem de hipersonia experimentam hipersonia, mau humor e uma sensação generalizada de futilidade durante os meses mais sombrios. Apesar do TAS, a depressão é mais amplamente relatada durante o inverno, as taxas de suicídio aumentam e a produtividade no local de trabalho cai durante janeiro e fevereiro.

Embora seja fácil atribuir tudo isso a uma ideia nebulosa da escuridão do inverno, pode haver uma razão científica para todo esse desânimo. Se nossos relógios biológicos estão fora de sincronia com nossas horas de vigília e trabalho, não deveríamos ajustar nosso horário de expediente para ajudar a melhorar nosso humor?

“Se nosso relógio biológico está dizendo que quer que acordemos às 9h, porque é um dia escuro de inverno, mas estamos nos levantando às 7h - então estamos perdendo um sono completo fase ”, diz Greg Murray, professor de psicologia na Swinburne University, Austrália. A pesquisa na área da cronobiologia - o estudo de como nosso corpo regula o sono e a vigília - apóia a ideia de que, durante o inverno, nossas necessidades e preferências de sono mudam, e as restrições da vida moderna podem ser particularmente inadequadas durante esses meses.

O que queremos dizer quando falamos sobre o tempo biológico? O relógio circadiano é um conceito que os cientistas usam para medir nosso senso interno de tempo. É um cronômetro de 24 horas que determina quando queremos colocar vários eventos do dia - o mais importante, quando queremos nos levantar e quando queremos dormir. “O corpo gosta de fazer essas coisas em sincronia com o relógio biológico, que é o controlador principal de onde nosso corpo e comportamento estão em relação ao sol”, explica Murray.

Há um grande número de hormônios e outras substâncias químicas envolvidas na regulação dos relógios corporais, bem como uma série de fatores externos. Um particularmente importante é o sol e onde ele está no céu. Os fotorreceptores aninhados na parte de trás de nossos olhos, conhecidos como ipRGCs, são especialmente sensíveis à luz azul e, portanto, perfeitamente preparados para ajudar a calibrar o relógio circadiano. Há evidências de que essas células têm um papel crucial em ajudar a regular o sono.

O valor evolutivo desse mecanismo biológico era promover mudanças em nossa fisiologia, bioquímica e comportamento de acordo com os diferentes momentos do dia. “Essa é a função preditiva de um relógio circadiano”, diz Anna Wirz-Justice, professora do Centro de Cronobiologia da Universidade de Basel, na Suíça. “E está lá em todas as criaturas vivas.” Considerando as mudanças da luz do dia ao longo do ano, ele também prepara os organismos para mudanças sazonais de comportamento, como reprodução ou hibernação.

Embora não tenha havido uma abundância de pesquisas examinando especificamente a questão de saber se responderíamos bem a mais sono e diferentes horários de vigília durante o inverno, há evidências de que esse poderia ser o caso. “Do ponto de vista teórico, a diminuição da disponibilidade de luz natural pela manhã no inverno deve encorajar o que chamamos de atraso de fase”, diz Murray. & quotE biologicamente, há & # x27s bons motivos para pensar que isso provavelmente aconteça até certo ponto. & quot Um atraso de fase significa que nossos relógios circadianos são acionados mais tarde durante o inverno, explicando por que a necessidade de apertar o botão de soneca se torna cada vez mais difícil de combater.

A ideia de um atraso de fase pode à primeira vista sugerir que também gostaríamos de ir para a cama mais tarde no inverno, mas Murray supõe que essa tendência provavelmente seria contrariada por um desejo crescente de dormir em geral. Estudos sugerem que os humanos requerem (ou pelo menos desejam) mais sono durante o inverno. Um estudo que analisou três sociedades pré-industriais - isto é, aquelas sem despertadores, smartphones e horas de trabalho das 9h às 17h - na América do Sul e na África descobriu que essas comunidades dormiam coletivamente por cerca de uma hora a mais durante o inverno. Como essas comunidades estão localizadas em regiões equatoriais, esse efeito pode ser ainda mais pronunciado no hemisfério norte, onde os invernos são mais frios e escuros.

Esse modo soporífero de inverno é pelo menos parcialmente mediado por um dos principais atores em nossa cronobiologia - a melatonina. Esse hormônio endógeno é controlado pelo relógio circadiano, ao mesmo tempo que o influencia. É a droga do sono, o que significa que sua produção aumenta antes de cairmos na cama. “Em humanos, o perfil da melatonina é muito mais amplo no inverno do que no verão”, diz o cronobiologista Till Roenneberg. “Esse é o pano de fundo bioquímico de por que os relógios circadianos podem reagir a duas estações diferentes do ano.”

Mas o que significa se nossos relógios internos estão atrasados ​​de acordo com as demandas de nossa escola ou horários de trabalho? “A discrepância entre o que seu relógio biológico deseja e o que seu relógio social deseja - chamamos isso de jet lag social”, diz Roenneberg. “E o jet lag social é mais forte no inverno do que no verão.” O jet lag social é semelhante ao tipo de jet lag com o qual estamos mais familiarizados, mas em vez de voar pelo mundo, é apenas o momento de nossas demandas sociais - como levantar para trabalhar ou ir para a escola - que nos tira do lugar.

O jet lag social é um fenômeno bem documentado e pode ter sérias consequências na saúde, no bem-estar e em nossa capacidade de funcionar bem no dia a dia. Se for verdade que o inverno produz uma forma de jet lag social, para discernir quais podem ser seus efeitos, podemos olhar para as populações que vivenciam esse fenômeno em uma escala maior.

Um grupo potencialmente perspicaz a ser examinado inclui pessoas que vivem nas extremidades ocidentais dos fusos horários. Uma vez que os fusos horários podem cobrir vastas áreas, as pessoas que vivem na extremidade leste dos fusos horários experimentam o nascer do sol cerca de uma hora a uma hora e meia antes das pessoas que vivem na extremidade oeste. Apesar disso, toda a população deve cumprir o mesmo horário de trabalho, o que significa que muitas pessoas serão obrigadas a levantar-se antes do nascer do sol. Isso significa essencialmente que as pessoas em uma parte do fuso horário estão constantemente fora de sincronia com seus relógios circadianos. E embora isso possa não parecer grande coisa, está associado a uma série de consequências prejudiciais. Pessoas que vivem nas fronteiras ocidentais apresentam taxas mais altas de câncer de mama, obesidade, diabetes e doenças cardíacas - atribuídas pelos pesquisadores principalmente à perturbação crônica dos ritmos circadianos que surge por ter que acordar no escuro.

Outro exemplo extremo de jet lag social ocorre na Espanha, que obedece ao horário da Europa Central, apesar de estar geograficamente alinhado com o Reino Unido. Isso significa que o país está deslocado uma hora à frente e que a população deve seguir uma agenda social que não está de acordo com seus horários biológicos. Como resultado, o país inteiro sofre de privação de sono - ficando uma hora a menos em média do que o resto da Europa. Esse grau de perda de sono tem sido associado ao aumento do absenteísmo, estresse, acidentes de trabalho e fracasso escolar no país.

Ainda outra população que pode apresentar sintomas semelhantes aos de uma população adulterada pelo inverno, é um grupo que tem uma tendência natural para o corujão noturno ao longo do ano. O relógio circadiano do adolescente médio muda naturalmente para até quatro horas mais tarde do que um adulto, o que significa que a biologia do adolescente os pressiona a ir para a cama mais tarde e acordar mais tarde. Apesar disso, durante anos, eles foram forçados a lutar até as 7 da manhã para chegar à escola no horário.

Embora esses sejam exemplos mais extremos, os efeitos de se arrastar pelo inverno com horários de trabalho mal ajustados poderiam estar contribuindo para alguns efeitos semelhantes, embora mais brandos? Essa ideia é apoiada em parte por uma teoria sobre o que causa o TAS. Embora ainda haja uma série de hipóteses sobre a base bioquímica exata da condição, uma parte considerável dos pesquisadores acredita que pode ser devido a uma resposta particularmente grave ao relógio biológico estar fora de sincronia com a luz natural do dia e o ciclo sono-vigília - conhecido como a hipótese de atraso de fase.


Por que nossos ritmos circadianos têm mais de 24 horas?

Eu li que os ritmos circadianos da maioria das pessoas duram um pouco mais de 24 horas e precisam ser regularmente "redefinidos" pela exposição à luz externa. Por que nossos ritmos biológicos não seriam sincronizados mais de perto com o dia de 24 horas? Existe alguma razão para isso?

A resposta curta é que não sabemos exatamente por que essa característica evoluiu, mas ela tem um efeito no alinhamento dos ciclos circadianos e de sono / vigília em relação ao ciclo natural de luz / escuridão.

O período circadiano médio humano é de cerca de 24,15 horas, mas difere ligeiramente entre os indivíduos

Em primeiro lugar, como outros notaram, a ideia persistente de que nosso período circadiano intrínseco (ou seja, o período que expressamos na ausência de qualquer indicação de tempo) é de 25 horas está incorreta. Isso se mostrou incorreto cerca de 20 anos atrás, embora ainda apareça irritantemente em lugares como livros de psicologia de graduação.

Este número foi obtido a partir de experimentos em que os indivíduos viviam isolados das pistas de tempo ambientais mas foram capazes de decidir quando ligar / desligar as luzes em seu próprio ambiente. Isso resultou em um feedback pelo qual a luz causou atrasos no ritmo, efetivamente estendendo o período.

Quando todas as dicas de tempo e estímulos que afetam o relógio circadiano são cuidadosamente removidos, a maioria dos humanos expressa ritmos circadianos dentro de uma pequena faixa em torno de 24,15 horas. Existem pequenas diferenças individuais no período circadiano. Em média, as mulheres têm períodos ligeiramente mais curtos e, em média, quanto mais longo for o período circadiano, maior será a tendência de ir para a cama mais tarde. Embora todos os indivíduos saudáveis ​​tendam a se enquadrar em uma faixa de

24,7 horas, alguns estudos sugerem que indivíduos com Transtorno da Fase do Sono Retardado podem ter períodos mais longos (em torno de 25 horas).

Contanto que seu período seja suficientemente próximo da duração do dia, você pode sincronizar

Os humanos não são os únicos a ter um período circadiano intrínseco diferente de 24 horas. Algumas espécies têm períodos de 24,5 horas em média, outras têm períodos de 23,5 horas em média. O importante, do ponto de vista funcional, é que o período seja próximo o suficiente da duração do dia (24,0 horas no caso da Terra) para permitir que o ritmo circadiano seja entranhado (sincronizado).

O relógio circadiano responde a certos sinais de tempo ambientais, como temperatura e luz. Em humanos, a luz é de longe o fator mais importante na mudança do tempo do relógio. Nosso relógio circadiano mestre do cérebro é um grupo de células no hipotálamo chamado núcleo supraquiasmático, que fica logo acima do quiasma óptico e recebe informações diretamente da retina.

Dependendo de quando você está exposto à luz no ciclo circadiano, o relógio circadiano responde de maneira diferente. Exposição à luz no início do dia circadiano (ou seja, nas horas em que você acordaria naturalmente) avanços o relógio ou ajusta-o para a frente. A exposição à luz no final da noite se aproximando da hora de dormir e nas horas após a hora de dormir atrasos o relógio ou ajusta-o para trás. Em parte, é por isso que a exposição à luz artificial durante a noite tende a fazer com que as pessoas tenham ritmos circadianos posteriores e mais dificuldade para ir para a cama cedo ou acordar cedo (além disso, a exposição à luz suprime a liberação noturna do hormônio promotor do sono melatonina).

Há uma quantidade máxima pela qual um bloco de luz diurna pode mudar seu ritmo circadiano a cada dia, que é cerca de 2 horas de antecedência ou 3 horas de atraso. Isso significa que um indivíduo com um período circadiano intrínseco de 24 horas poderia, teoricamente, aderir a durações diárias de cerca de 22-27 horas, mas na prática seria extremamente difícil e exigiria padrões de exposição à luz cuidadosamente projetados para cada extremidade dessa faixa, devido para a quantidade de redefinição necessária.

Como exemplo, este experimento tentou arrastar os humanos a um dia de duração 1 hora a mais do que seu período circadiano intrínseco. A luz normal da sala (100 lux) foi suficiente para arrastar os participantes, mas a maioria não conseguiu entrar usando luz mais fraca (20 lux). A luz de velas (1,5 lux) é suficiente para arrastar a maioria dos indivíduos para um dia de 24,0 horas, mas não para um dia de 23,5 horas ou 24,6 horas (Marte) dia.

O período circadiano determina como o ritmo circadiano está alinhado com o ciclo natural de luz / escuridão

A mensagem acima é que se o seu período circadiano está em qualquer lugar próximo a 24 horas (vamos & # x27s dizer cerca de 23-25 ​​horas), você não terá qualquer dificuldade em entrar na luz natural de 24 horas / ciclo escuro dado uma fonte de luz brilhante como o sol. Portanto, você pode dizer que fechar o suficiente é bom o suficiente e não há diferença funcional entre um período de 23,8 horas e um período de 24,2 horas.

Contudo, a diferença está em onde a exposição à luz deve ocorrer no ciclo para atingir o arrastamento. Um indivíduo com um período circadiano menor que 24 horas precisa de mais exposição à luz em sua noite circadiana do que em sua manhã circadiana para atingir o atraso de fase líquido a cada dia. Como resultado, seu ciclo circadiano será alinhado mais cedo em relação ao ciclo de luz / escuridão natural, de modo que mais da exposição à luz ocorre relativamente mais tarde em seu ciclo circadiano.

Da mesma forma, um indivíduo com um período superior a 24 horas precisa de mais exposição à luz em sua manhã circadiana do que em sua noite circadiana para atingir o avanço líquido de fase a cada dia. Como resultado, seu ciclo circadiano será alinhado mais tarde em relação ao ciclo de luz / escuridão natural, de modo que a maior parte da exposição à luz ocorre relativamente mais cedo em seu ciclo circadiano.

Seu período circadiano natural, portanto, tem um papel funcional importante em determinar quando você naturalmente acordaria e iria dormir em relação ao ciclo de luz / escuridão natural. Embora, sejamos claros que certamente não é o único fator. Por exemplo, existe uma tendência para os humanos (e muitas outras espécies de mamíferos) dormirem mais tarde na adolescência. Isso pode não ser devido a um aumento significativo do período circadiano, que parece ser bastante estável ao longo da vida, mas sim a uma mudança na taxa de aumento da sonolência ao longo do dia.

Se olharmos para diferentes espécies, cada uma com diferentes períodos circadianos intrínsecos, todas ocupam ligeiramente diferentes nichos temporais. Com isso, quero dizer que eles estão ativos durante partes específicas do dia, dependendo de uma variedade de fatores ecológicos e biológicos, incluindo como a disponibilidade de alimentos varia ao longo do dia, como seu risco de predação varia ao longo do dia e sua própria sensibilidade à temperatura ambiente . Uma das maneiras pelas quais essa diferença de tempo é alcançada é por meio de diferenças no período circadiano.

Podemos, portanto, especular que nosso período de

24,15 horas foi selecionado por ser de alguma forma adequado ao nosso ambiente ancestral. Às vezes, as pessoas também especularam que a variação natural no período circadiano entre os indivíduos de uma população garante que diferentes indivíduos vão para a cama e acordam em horários ligeiramente diferentes, permitindo-lhes vigiar os outros, mas, novamente, estamos limitados à especulação quando se trata de determinar porque características como essa evoluíram.


Parte 2: Genes do relógio, células do relógio e circuitos do relógio, continuação

00: 00: 07.28 Então, nesta segunda seção,
00: 00: 10.10 o que eu gostaria de fazer é realmente
00: 00: 12,21 olhe em mais detalhes
00: 00: 14,15 nas diferenças entre
00: 00: 16,26 osciladores centrais e periféricos
00: 00: 20.16 usando métodos genéticos e não genéticos
00: 00: 25.17 de perturbar o sistema circadiano.
00: 00: 28.02 Então, uma maneira que olhamos para isso
00: 00: 31,22 é voltar e examinar
00: 00: 34.25 algo do que chamaríamos
00: 00: 36.19 os mutantes clássicos
00: 00: 39.05 de qualquer ponto ou criptocromo,
00: 00: 42.09 que são mostrados aqui
00: 00: 44,11 para o Criptocromo 1 e 2.
00: 00: 45.29 Estes são ratos com perda de função ou knockout,
00: 00: 49.04 e, neste caso, o que encontramos
00: 00: 51.20 é que se você excluir Cry1,
00: 00: 54.11 o mouse ainda tem um ritmo,
00: 00: 56.14, mas falta uma hora.
00: 00: 58,22 Se você excluir Cry2,
00: 01: 00.23 o mouse ainda tem um ritmo,
00: 01: 03.20 mas neste caso é longo.
00: 01: 08.12 E então, se você excluir os dois genes,
00: 01: 10.15 Cry1 e Cry2,
00: 01: 12.15 o mouse então perde o ritmo,
00: 01: 14.06 e esta é realmente a razão pela qual ligamos
00: 01: 19.02 Cry1 e Cry2
00: 01: 21.09 parte da rede de genes do relógio central.
00: 01: 23.06 E assim Cry1 e 2 ratos
00: 01: 26.10 não têm ritmo são arrítmicos.
00: 01: 28.25 E então o que fizemos foi perguntar,
00: 01: 31.15 quais são os efeitos dessas mutações,
00: 01: 33.22, como Cry1 e 2,
00: 01: 35.16 no relógio SCN e em um relógio periférico,
00: 01: 40.16 neste caso, este exemplo mostra o pulmão.
00: 01: 44.02 E isso está usando esta imagem PER :: LUC
00: 01: 48.10 em um camundongo do tipo selvagem
00: 01: 51.00 para o SCN e para o pulmão,
00: 01: 53,23 e o que você pode ver é
00: 01: 58.00 ambos os tecidos têm ritmos muito bons de PER :: LUCIFERASE,
00: 02: 01.08, mas se eliminarmos Per1 ou Cry1,
00: 02: 06.06 isso leva a uma forte redução
00: 02: 10,06 no ritmo do pulmão,
00: 02: 12,28, mas tem muito pouco efeito
00: 02: 15.08 no núcleo supraquiasmático.
00: 02: 17.23 No núcleo supraquiasmático,
00: 02: 20.03 temos que fazer o nocaute duplo,
00: 02: 21.14 como fizemos para o comportamento de Cry1 e Cry2.
00: 02: 24.14 Isso, claro, funciona no pulmão também,
00: 02: 27,21 mas em tecidos periféricos
00: 02: 30,26 vemos uma diferença clara.
00: 02: 33.19 Não é qualquer gene Cry
00: 02: 35.20 que tem esse efeito,
00: 02: 37.04 então por exemplo Cry1
00: 02: 39.12 leva a esta perda do fenótipo de ritmo,
00: 02: 41,05 mostrado aqui,
00: 02: 42.17 mas Cry2 não.
00: 02: 44.08 O mesmo é verdade para Per1 e Per3.
00: 02: 47,02 Então, há claramente alguma diferença
00: 02: 49,19 nos genes Per e Cry,
00: 02: 51.15 e alguma especificidade em seu papel no sistema de relógio.
00: 02: 56,24 Então, para analisar mais a fundo,
00: 03: 00.05, perguntamos então:
00: 03: 02.16 que efeito essas mutações têm
00: 03: 04.25 no ritmo de uma única célula?
00: 03: 07.19 Estas são agora gravações de uma única célula
00: 03: 09.29 de fibroblastos ou
00: 03: 14.18 neurônios SCN isolados e dissociados.
00: 03: 17,10 Ok?
00: 03: 19.02 E o que encontramos é um resultado muito interessante,
00: 03: 21.15 e é que as mutações genéticas Cry1 e Per1
00: 03: 26.10 têm o mesmo efeito em um fibroblasto
00: 03: 30.08 como fazem no neurônio SCN,
00: 03: 33.13 e isso é surpreendente porque pensamos antes
00: 03: 36.05 que talvez o SCN seja diferente,
00: 03: 38.09 pode ser mais robusto.
00: 03: 40.17 E como você se lembra,
00: 03: 42,09 no slide anterior
00: 03: 44.11 Mostrei que o SCN
00: 03: 46.04 era resistente a essas mutações,
00: 03: 47,28 mas é porque
00: 03: 50.14 nesse experimento, o próprio SCN
00: 03: 54.07 estava um pouco intacto,
00: 03: 56.16 estava em uma fatia organotípica,
00: 04: 00.04 onde a organização do SCN ainda está intacta,
00: 04: 04.04 em comparação com
00: 04: 06.27 neurônios SCN fisicamente dissociados.
00: 04: 08.13 Então, aqui está uma experiência
00: 04: 12,16 em que o SCN em uma fatia
00: 04: 17.03 é comparado a neurônios dissociados de SCN,
00: 04: 21.00 olhando o efeito do nocaute do Cry2.
00: 04: 24,10 Então, na parte inferior são mostrados
00: 04: 26,23 representações do mapa de calor
00: 04: 28.12 de gravações de uma única célula de neurônios SCN,
00: 04: 32,29 cerca de 20 células em cada caso,
00: 04: 34.28 e o que você pode ver está nos neurônios SCN nocaute do Cry2,
00: 04: 40.09 as células são coerentes e sincronizadas,
00: 04: 45.18 conforme indicado pelas listras vermelhas e verdes,
00: 04: 50.15 mas em neurônios SCN dissociados,
00: 04: 52,23 cada uma das células pode gerar
00: 04: 54,22 ritmos circadianos intactos,
00: 04: 56.17 mas eles não estão mais acoplados,
00: 04: 58.16 e assim o padrão torna-se fragmentado.
00: 05: 02.06 Em contraste, em neurônios SCN nocaute Cry1,
00: 05: 07.12 vemos que no SCN intacto,
00: 05: 09.24 ritmos são gerados e são coerentes,
00: 05: 14.07 mas quando dissociamos as células
00: 05: 16.17 as células SCN não podem mais
00: 05: 19,05 geram fortes ritmos circadianos,
00: 05: 21.14 e no nível autônomo da célula
00: 05: 23.13 os ritmos são interrompidos.
00: 05: 25.13 Então, esses experimentos genéticos
00: 05: 27.20 realmente descobriram
00: 05: 30.07 um novo papel para o núcleo supraquiasmático,
00: 05: 35.28 e que é ser capaz de integrar as informações
00: 05: 39,21 de muitas células.
00: 05: 40.26 E então o que vimos nesses experimentos genéticos
00: 05: 45.25 é que a mutação Cry1
00: 05: 48.14 pode realmente levar a uma perda de ritmo
00: 05: 50,23 no nível autônomo da célula,
00: 05: 53.19 que se refletiu nos tecidos periféricos,
00: 05: 58.04 mas em contraste com os neurônios Cry2,
00: 06: 02.17 que têm ritmos intactos,
00: 06: 05.04 então não teve nenhum efeito
00: 06: 08.14 nos tecidos periféricos.
00: 06: 10.20 Em contraste, no tecido do núcleo supraquiasmático,
00: 06: 14,18 encontramos um resultado muito interessante,
00: 06: 17.10 onde o defeito autônomo da célula
00: 06: 20.07 pode realmente ser resgatado
00: 06: 22,25 pela rede SCN.
00: 06: 24.10 Curiosamente, porque o SCN
00: 06: 26,29 então regula o comportamento circadiano,
00: 06: 29.26 podemos ver isso no nível comportamental
00: 06: 33.21 o mutante Cry1 também é resgatado.
00: 06: 38,27 E então eu acho que esses experimentos
00: 06: 40.21 são importantes por vários motivos.
00: 06: 42.07 Uma é que mostra que
00: 06: 47.00 o comportamento circadiano é realmente
00: 06: 50.14 não é um reflexo direto do oscilador autônomo de célula
00: 06: 55,26 informações no nível autônomo da célula
00: 06: 57.18 pode ser transformado pela rede SCN
00: 07: 01.20 para resgatar essa função,
00: 07: 04.22 que, por sua vez, resgata o comportamento circadiano.
00: 07: 08.17 Por outro lado,
00: 07: 10.09 em outro nível,
00: 07: 11.21 se estivéssemos interessados ​​na função específica
00: 07: 14.01 de, digamos, Cry1 ou Cry2,
00: 07: 15,29 e, em seguida, tentando interpretar
00: 07: 19.11 o papel de Cry1 e Cry2
00: 07: 21.07 puramente com base no comportamento
00: 07: 23.19 pode ser enganoso,
00: 07: 25.20 porque vemos isso muito
00: 07: 28.12 defeito autônomo de célula diferente
00: 07: 30.16 no nível de Cry1 e Cry2.
00: 07: 33,07 E então, se estamos tentando entender
00: 07: 35.26 a função bioquímica de Cry1,
00: 07: 38.08 então pode fazer mais sentido, por exemplo,
00: 07: 43.00 para estudar o relógio autônomo da célula,
00: 07: 45.08 em vez do SCN ou relógio comportamental.
00: 07: 50.26 Então, voltando para a organização
00: 07: 53.13 dos ritmos circadianos,
00: 07: 55.17 como é que os ritmos
00: 07: 58.16 são realmente sincronizados e orquestrados
00: 08: 01.21 em todo o organismo?
00: 08: 04.26 Então, sabemos que o SCN
00: 08: 07.01 ainda está no comando.
00: 08: 08.19 Então, por exemplo,
00: 08: 10.01 nestes experimentos mostrados à esquerda.
00: 08: 12.10 estes são registros de ratos de controle,
00: 08: 15.00 e depois na parte inferior
00: 08: 16,29 são registros de camundongos com lesão de SCN.
00: 08: 19,26 O que a lesão SCN faz
00: 08: 21.29 é interromper o ritmo comportamental,
00: 08: 25.17 e com registro PER :: LUC dos tecidos periféricos,
00: 08: 28.29 podemos então perguntar,
00: 08: 30.24 qual é o efeito da lesão do SCN
00: 08: 33.08 do relógio central
00: 08: 35.00 em ritmos periféricos?
00: 08: 36,26 E assim mostrado aqui
00: 08: 40.27 são traçados de PER :: LUCIFERASE da pituitária,
00: 08: 43.19 um oscilador periférico,
00: 08: 46,28 e em ratos intactos
00: 08: 51.06 os ritmos da glândula pituitária
00: 08: 53,03 são na verdade muito normais
00: 08: 56.11 em ciclos de claro-escuro ou em escuridão constante.
00: 09: 01.06 Mas quando lesionamos o núcleo supraquiasmático,
00: 09: 03.28 o que descobrimos é que
00: 09: 07.22 tecidos periféricos tornam-se dessincronizados,
00: 09: 11.14 então, quando comparamos os ritmos periféricos
00: 09: 13,25 de ratos diferentes,
00: 09: 15.10 vemos que eles adotaram diferentes fases.
00: 09: 18.07 Cada mouse tem uma fase ligeiramente diferente
00: 09: 21.22 para sua hipófise e outros tecidos periféricos.
00: 09: 27.00 Então, curiosamente,
00: 09: 29.12 o SCN não é necessário para manter os ritmos
00: 09: 32,23 nos tecidos periféricos,
00: 09: 34.12 mas desempenha um papel
00: 09: 36.28 na sincronização ou coordenação desses ritmos.
00: 09: 41,01 Então, como é que o SCN
00: 09: 44.14 realmente comunica essa informação?
00: 09: 47.20 Então, nós conhecemos aquela luz
00: 09: 49.07 é um dos principais
00: 09: 51,15 entradas para o cérebro e o SCN,
00: 09: 54.05 que controla muitos comportamentos,
00: 09: 56.18, como alimentação e ciclos de sono-vigília,
00: 09: 59.07, mas trabalhos recentes também mostraram
00: 10: 01.24 um papel muito importante para
00: 10: 05.08 ciclos e sinais nutricionais,
00: 10: 07.08, bem como o comportamento alimentar,
00: 10: 10,03 particularmente para regular os tecidos periféricos
00: 10: 14,16, como o fígado.
00: 10: 18,27 Agora, para realmente resolver isso,
00: 10: 22.05 voltamos e examinamos
00: 10: 24.14 um segundo sinal ambiental,
00: 10: 26,09 e essa é a temperatura.
00: 10: 28.08 Então, em quase todos os organismos
00: 10: 32.06 vivendo no mundo livre,
00: 10: 34,26 luz e temperatura sincronizam relógios,
00: 10: 39.20 e temperatura
00: 10: 42.22 está envolvido em arrastamento,
00: 10: 44,19 ou sincronização de ritmos,
00: 10: 46.00 mas também há uma característica interessante dos ritmos
00: 10: 50.03 chamada compensação de temperatura,
00: 10: 51,23 e esse é o período do ritmo
00: 10: 54.15 é resistente a mudanças dramáticas de temperatura,
00: 10: 59,06 então o período é realmente compensado
00: 11: 02.07 contra as flutuações de temperatura.
00: 11: 06.24 Bem, os mamíferos são um pouco incomuns.
00: 11: 09.12 Então, este é o registro de um rato,
00: 11: 11.16 é um registro de atividade muito longo,
00: 11: 14.20 e no topo o mouse
00: 11: 17,18 está em uma temperatura constante,
00: 11: 19.02, mas está exposto a um ciclo de luz
00: 11: 20.13 que sincroniza seu ritmo, mostrado aqui.
00: 11: 23.06 Vai para a escuridão neste ponto
00: 11: 25,02 e então, no final deste registro,
00: 11: 27.15 mostrado na barra cinza,
00: 11: 29,24 é um ciclo de temperatura
00: 11: 32,20 de cerca de 24-32 ° C,
00: 11: 37,06 e o ​​que você pode ver é que
00: 11: 39,15 neste ciclo de temperatura
00: 11: 42.12 pode sincronizar o ritmo transitoriamente,
00: 11: 45.13 mas não é muito forte,
00: 11: 47,01 então com o tempo o ritmo da atividade
00: 11: 50,29 foge e corre livre.
00: 11: 52.14 Então, em mamíferos, a temperatura é
00: 11: 56.12 tipo de sinal de arrastamento fraco
00: 11: 58.19 para ritmos circadianos
00: 12: 00.26 no nível do organismo inteiro.
00: 12: 03.01 Mas, curiosamente, os ratos, como nos humanos,
00: 12: 07.14 tem um ritmo de temperatura corporal circadiano muito dramático,
00: 12: 10,23 e, portanto, este é um registro de temperatura
00: 12: 13.14 de um mouse durante um período de dez dias,
00: 12: 16,16 e o ​​que vocês podem ver é a temperatura corporal
00: 12: 19,02 flutua de cerca de 36 ° C
00: 12: 21,18 no mínimo
00: 12: 23,08 a cerca de 38,5 ° C no pico,
00: 12: 25,25 todos os dias.
00: 12: 27.25 E então Ethan Buhr perguntou,
00: 12: 31.13 pode essa mudança sutil na temperatura, 2,5 ° C,
00: 12: 36,22 realmente perturbar ou arrastar
00: 12: 39.16 a fase dos relógios na periferia?
00: 12: 42.07 Então, esta é uma gravação PER :: LUC
00: 12: 45.11 a partir de amostras de tecido hepático,
00: 12: 48.07 e neste ponto eles receberam
00: 12: 52,03 um pulso de temperatura de apenas 2,5 ° C
00: 12: 55.07 por seis horas para o fígado,
00: 12: 58.09 mostrado no traço vermelho,
00: 13: 00.09 e no traço azul está outra amostra de fígado
00: 13: 04.00 que foi tratado da mesma forma,
00: 13: 05.26 mas não recebeu a mudança de temperatura,
00: 13: 08.24 e o que você pode ver é, após esse tratamento,
00: 13: 12.07 o fígado exposto a este pulso de temperatura
00: 13: 15,26 está atrasado.
00: 13: 17.24 A fase é alterada.
00: 13: 20.10 E se fizermos este experimento sistematicamente,
00: 13: 23.04 damos um pulso de temperatura
00: 13: 26,05 em todos os momentos do ciclo,
00: 13: 28.02 mostrado no eixo x deste gráfico.
00: 13: 30.26 este é um gráfico chamado curva de transição de fase,
00: 13: 33.27 ele representa a fase do ritmo no eixo x
00: 13: 38,26 e, em seguida, a nova fase do ritmo no eixo y.
00: 13: 43,01 Ok?
00: 13: 45.15 Então, se você fosse dar
00: 13: 50.22 um estímulo que não teve efeito,
00: 13: 53,08 então a fase antiga e a nova fase
00: 13: 56,07 seria o mesmo,
00: 13: 58.19 e todos os pontos de dados estariam nesta linha de 45 °,
00: 14: 03.20 onde estão os pontos azuis.
00: 14: 05.06 Esses são os controles de manuseio.
00: 14: 07.26 Você pode ver que eles não têm efeito.
00: 14: 10.10 Mas a temperatura tem um efeito de redefinição muito forte,
00: 14: 13.17 esses dados são mostrados em pontos vermelhos.
00: 14: 15,26 Eles reiniciam quase a qualquer hora do dia
00: 14: 20,03 para um novo conjunto de fases,
00: 14: 22,27 ok?
00: 14: 24.00 E esses dados têm uma inclinação horizontal,
00: 14: 29.04 uma inclinação de 0.
00: 14: 31.02 Isso é chamado de reinicialização forte.
00: 14: 34.02 Também é chamado de redefinição do tipo 0,
00: 14: 36,08 porque a inclinação é 0,
00: 14: 38.04 em oposição à redefinição do tipo 1,
00: 14: 40.06 uma inclinação de 1,
00: 14: 41.16 que é uma reinicialização fraca.
00: 14: 43,10 Então, a temperatura acabou sendo
00: 14: 46.00 um sinal muito forte para relógios periféricos
00: 14: 49,28, como os encontrados no fígado.
00: 14: 53.04 E então, este é outro conjunto de experimentos,
00: 14: 56,26 neste caso, a glândula pituitária.
00: 15: 00.11 Os pontos azuis e vermelhos agora
00: 15: 02.17 indicam pulsos de temperatura de duração diferente.
00: 15: 05.12 Os pontos azuis são pulsos de temperatura de 1 hora
00: 15: 08.08 e os pontos vermelhos são pulsos de temperatura de seis horas,
00: 15: 11.01 como vimos antes.
00: 15: 12,25 E como podemos ver aqui,
00: 15: 15.05 a hipófise mostra forte reinicialização
00: 15: 18,15 a inclinação desses dados é 0.
00: 15: 21,03 Ok?
00: 15: 22.08 Mas, surpreendentemente,
00: 15: 24.06 quando olhamos para o núcleo supraquiasmático
00: 15: 26,29 no mesmo tipo de condições,
00: 15: 30.04 esses dados são todos do tipo 1,
00: 15: 34.04 ou redefinição muito fraca,
00: 15: 36,07 então o SCN é resistente
00: 15: 38,26 aos pulsos de redefinição de temperatura.
00: 15: 43.25 Então, nós perguntamos,
00: 15: 48.09 pode o perfil de temperatura corporal em um rato
00: 15: 51.08 agem para sincronizar ritmos nos tecidos periféricos?
00: 15: 55.00 Então, isso mostra o perfil médio
00: 15: 58,25 medido a partir de um mouse em um dia,
00: 16: 03.28 e o que Ethan Buhr fez então
00: 16: 06.15 era para programar este perfil de temperatura
00: 16: 09.15 em uma incubadora
00: 16: 13.21 e expor diferentes tecidos periféricos
00: 16: 16,03 a esses ciclos.
00: 16: 17.15 Então, os ciclos azuis
00: 16: 19,21 indicam uma fase
00: 16: 21.18 e os ciclos vermelhos indicam
00: 16: 23.20 um ciclo de temperatura que mudou
00: 16: 25,22 para a fase oposta.
00: 16: 27.27 E nestes dois exemplos mostrados aqui,
00: 16: 29.23 são glândulas pituitárias
00: 16: 31.25 que foram expostos a três ciclos
00: 16: 33,19 nesses ciclos de temperatura.
00: 16: 35,24 O traço vermelho indica
00: 16: 38.07 a fase do ritmo hipofisário
00: 16: 40.08 exposto aos ciclos de temperatura vermelha,
00: 16: 43.00 e o traço azul
00: 16: 44.29 indica a fase do ritmo
00: 16: 47,26 em uma glândula pituitária exposta
00: 16: 50,08 aos ciclos de temperatura azul.
00: 16: 51.10 E o que você pode ver é
00: 16: 53.29 os dois conjuntos de pituitárias
00: 16: 56,17 estão fora de fase,
00: 16: 58.20 e eles correspondem à fase do ciclo de temperatura.
00: 17: 01.03 Isso significa que o ciclo de temperatura
00: 17: 03.20 redefinir a fase,
00: 17: 05.25 em três dias,
00: 17: 07.26 da glândula pituitária e do pulmão,
00: 17: 10,24 neste caso, naquele fundo.
00: 17: 13.01 Então, a variação muito sutil da temperatura corporal
00: 17: 16,19 no mouse
00: 17: 18.13 é um sinal muito forte
00: 17: 20.07 e pode redefinir completamente os osciladores
00: 17: 23,06 em diferentes órgãos.
00: 17: 25,07 Ok.
00: 17: 26,22 Então, o que eu gostaria de fazer agora é
00: 17: 29.02 para voltar ao SCN e perguntar,
00: 17: 31.09 porque é que o SCN
00: 17: 33.16 é diferente de um tecido periférico?
00: 17: 36,24 Por que é resistente à temperatura?
00: 17: 40.01 E como vimos no caso de
00: 17: 42.00 aqueles experimentos genéticos anteriores,
00: 17: 43,14 acoplamento no SCN
00: 17: 46,13 pode ser um fator importante.
00: 17: 48.25 E assim podemos usar uma droga
00: 17: 51.27 chamada de tetrodotoxina, ou TTX,
00: 17: 54.21 que bloqueia os potenciais de ação dependentes de sódio
00: 17: 58.12 no núcleo supraquiasmático,
00: 18: 00.26 e pode desacoplar ou dessincronizar
00: 18: 03.21 os neurônios no SCN.
00: 18: 05.17 Então, este painel à esquerda
00: 18: 08.10 mostra gravações de células individuais de neurônios SCN,
00: 18: 12.14 indicado em mapas de calor [vermelho / verde],
00: 18: 16.15 que foram tratados com tetrodotoxina,
00: 18: 18.28 e o que acontece é, no nível de uma única célula,
00: 18: 21.09 esses neurônios começam a dessincronizar.
00: 18: 24.12 E quando damos um pulso de temperatura,
00: 18: 26,13 incrivelmente,
00: 18: 28,22 agora o SCN torna-se sensível à temperatura.
00: 18: 31,11 Então, no topo, isso está mostrando
00: 18: 34.18 Fatias de SCN não tratadas com tetrodotoxina
00: 18: 37.21 - são resistentes, têm redefinição tipo 1 -
00: 18: 40,22 e na parte inferior
00: 18: 43.01 são fatias de SCN tratadas com tetrodotoxina.
00: 18: 46.05 Apenas aquela única manipulação sozinha
00: 18: 48.13 então converte a sensibilidade à temperatura
00: 18: 51.02 para redefinição do tipo 0, ou redefinição muito forte,
00: 18: 55.01 assim como um tecido periférico.
00: 18: 57.08 Então, isso sugere que é realmente o acoplamento
00: 19: 00.09 no SCN
00: 19: 02.15 que o torna mais robusto
00: 19: 04.11 e mais resistente à redefinição de temperatura,
00: 19: 06.22 e também o torna diferente de um tecido periférico.
00: 19: 12,23 Agora, curiosamente,
00: 19: 14.09 o SCN tem duas subdivisões principais.
00: 19: 17.19 Um é chamado de ventrolateral ou VL
00: 19: 20.01 e o outro é denominado dorsomedial (DM),
00: 19: 23.10 e você pode fazer um experimento muito simples
00: 19: 26.01 e atravessa o SCN
00: 19: 29.12 para separar as regiões dorsal e ventral do núcleo,
00: 19: 33,29 conforme mostrado aqui.
00: 19: 35.12 Quando você cultiva esses dois
00: 19: 38.05 metades do SCN, ambos têm ritmos,
00: 19: 41.12 mas, incrivelmente, agora eles têm fortes,
00: 19: 45.01 ou redefinição do tipo 0.
00: 19: 47.07 Em contraste, se cortássemos o SCN
00: 19: 50.15 na linha média,
00: 19: 52.26 tanto o SCN direito quanto o esquerdo, é claro,
00: 19: 54,23 ainda tem ritmos,
00: 19: 56.22, mas, neste caso, eles permanecem robustos,
00: 20: 00.29 ou resistente à temperatura.
00: 20: 03.22 Então, este experimento muito simples
00: 20: 05.21 sugere que há um caminho
00: 20: 07,28 entre o SCN ventrolateral e dorsomedial
00: 20: 11.05 que confere este tipo de resistência à temperatura,
00: 20: 15,24 novamente sugerindo que o acoplamento
00: 20: 18.04 é realmente importante dentro do núcleo
00: 20: 21.02 para torná-lo robusto.
00: 20: 24.15 Então, o que é que sente a temperatura?
00: 20: 27.20 E assim, em experimentos do laboratório de Ueli Schibler,
00: 20: 32.13 onde eles fizeram a triagem
00: 20: 35.07 diferentes fatores de transcrição no fígado
00: 20: 37.19 para padrões de expressão circadianos,
00: 20: 40.09 um dos fatores de transcrição mais robustos que eles encontraram
00: 20: 44,17 era HSF1.
00: 20: 46.15 Então, este é um western blot
00: 20: 48.19 mostrando a quantidade de proteína HSF
00: 20: 53,16 no núcleo das células do fígado
00: 20: 56,06 ao longo do dia,
00: 20: 57.20 e o que você pode ver é que durante o dia
00: 21: 00.08 não há virtualmente nenhum HSF no núcleo,
00: 21: 02.29 e à noite HSF1 é muito abundante,
00: 21: 06.25 então isso leva a um padrão muito forte de HSF1
00: 21: 10.21 no núcleo das células do fígado.
00: 21: 16,28 E então, para testar
00: 21: 20.04 se HSF1 pode estar envolvido
00: 21: 22.20 no sensor de temperatura para acertar o relógio,
00: 21: 27.25, usamos um inibidor de HSF1 chamado KNK437.
00: 21: 34.01 Este inibidor pode fortemente
00: 21: 37.01 bloqueia a resposta ao choque térmico nas células.
00: 21: 40,23 Esta é a resposta do HSP72 à temperatura.
00: 21: 44,17 Na presença de drogas,
00: 21: 46.20 isso está fortemente bloqueado.
00: 21: 49.11 E quando aplicamos este inibidor para HSF1
00: 21: 53.15 para diferentes tecidos periféricos,
00: 21: 55,12 como o pulmão,
00: 21: 57.11 como um pulso por uma hora,
00: 22: 00.04 descobrimos que causa
00: 22: 02.04 redefinição muito forte do relógio,
00: 22: 05.26 mas, curiosamente, a fase dessa curva de reinicialização
00: 22: 09.21 é ligeiramente diferente do que vimos com a temperatura.
00: 22: 12,26 Então, no cinza
00: 22: 16.11 são mostrados os pulsos de temperatura
00: 22: 18.17 que vimos antes para aumentos de temperatura.
00: 22: 23.01 Em azul claro são mostrados
00: 22: 26.16 redefinindo curvas para pulsos "frios",
00: 22: 30,21 uma redução na temperatura.
00: 22: 33,23 Isso também muda o relógio de forma muito eficaz
00: 22: 35,25 e, curiosamente,
00: 22: 37.19 KNK e pulsos frios
00: 22: 40.07 têm o mesmo tipo de efeito no relógio.
00: 22: 43.07 Então, isso sugere que a inibição de HSF1
00: 22: 46,23 imita uma redução de temperatura,
00: 22: 49.00 e isso é consistente com a ideia,
00: 22: 51.17 porque a temperatura normalmente aumenta HSF1.
00: 22: 55.12 Uma redução da temperatura reduziria o HSF1,
00: 22: 59,18 como seria a inibição de HSF1.
00: 23: 02.09 E então pensamos que esta é uma evidência
00: 23: 07.01 que HSF1, em parte,
00: 23: 08.27 pode mediar os efeitos de ambos
00: 23: 11,06 pulsos frios e quentes
00: 23: 14.06 na redefinição de tecidos periféricos.
00: 23: 16.11 Agora, HSF1
00: 23: 20,05 mediar pulsos de temperatura?
00: 23: 21.16 E podemos fazer essa pergunta
00: 23: 23.13 fazendo um experimento de bloqueio.
00: 23: 25.00 Podemos perguntar, se bloquearmos
00: 23: 27.07 o aumento em HSF1 com KNK437,
00: 23: 31.08 isso bloqueará a mudança de temperatura,
00: 23: 34.02 e, portanto, este é um experimento mostrado aqui no topo.
00: 23: 37.08 A barra cinza mostra o efeito da temperatura
00: 23: 40.21 usando um controle de veículo,
00: 23: 42.25 então a temperatura está dando um reset muito grande.
00: 23: 46,19 Nesta mesma fase,
00: 23: 48.23 podemos dar a droga sozinhos,
00: 23: 50.05 não causa nenhuma mudança nesta fase,
00: 23: 52,19 e, em seguida, a terceira condição
00: 23: 55.05 é a droga mais o pulso de temperatura,
00: 23: 56.17 e você pode ver que não há mudança,
00: 23: 59.01 mostrando que KNK pode bloquear completamente
00: 24: 02.00 redefinição da temperatura.
00: 24: 03.12 Portanto, esta é uma evidência muito forte de que
00: 24: 05.23 elevações HSF1
00: 24: 08.20 são necessários para redefinir a temperatura
00: 24: 10,10 nos tecidos periféricos.
00: 24: 13.14 E também podemos fazer este experimento
00: 24: 15.20 de uma maneira mais complexa
00: 24: 17.06 testando todas as fases do ciclo,
00: 24: 19.16 e isso é mostrado nessas curvas de redefinição.
00: 24: 23.14 E o que é importante ver nessas curvas
00: 24: 25.22 são os pontos cinzas
00: 24: 27,26 mostram o efeito da temperatura por si só,
00: 24: 29.21 e, em seguida, os pontos laranja e vermelhos
00: 24: 31.22 mostram o efeito de qualquer uma das drogas,
00: 24: 33,29 ou droga mais temperatura,
00: 24: 35.10 que são indistinguíveis.
00: 24: 37.06 E isso mostra que a droga é
00: 24: 40.03 bloqueando o efeito da temperatura
00: 24: 41,22 em todas as fases do ciclo.
00: 24: 44.00 Isso é claro em um tecido periférico.
00: 24: 47.20 E então, finalmente,
00: 24: 49,26 curiosamente, o SCN,
00: 24: 51.13 que era resistente à temperatura,
00: 24: 54.14 também é resistente ao inibidor de HSF1, KNK
00: 24: 59,17 - tem uma curva de redefinição tipo 1
00: 25: 02.04 para a droga -
00: 25: 04.01 indicando ainda que
00: 25: 07.13 esta droga funciona na mesma via,
00: 25: 10.02 e que a rede de acoplamento SCN
00: 25: 13.02 pode interferir não apenas com os pulsos de temperatura,
00: 25: 16.11, mas também interferência HSF1.
00: 25: 21,27 Finalmente, a outra característica da temperatura
00: 25: 25.12 foi esse fenômeno que mencionei antes,
00: 25: 29.09 que é chamado de compensação de temperatura.
00: 25: 33.07 E então esta é uma ilustração
00: 25: 35,12 de compensação de temperatura no SCN
00: 25: 37.06 e na hipófise.
00: 25: 39,22 Se você medir a duração do período
00: 25: 43.01 do ritmo, mostrado aqui,
00: 25: 45,13 em diferentes temperaturas,
00: 25: 47.18 o que vemos é o período
00: 25: 50.20 é muito semelhante.
00: 25: 51.25 E quando calculamos o coeficiente de temperatura,
00: 25: 54,14 ou Q10,
00: 25: 56.03 vemos que esse coeficiente é muito próximo de 1
00: 25: 58,25 - 0,97 no caso da hipófise
00: 26: 02.07 e 1.04 no caso do SCN -
00: 26: 05.18 compensação de temperatura quase perfeita.
00: 26: 09.10 Mas se expormos esses tecidos
00: 26: 12,14 para o inibidor de HSF1, KNK437,
00: 26: 16.10 vemos que o Q10s agora
00: 26: 20.08 são retirados da faixa circadiana
00: 26: 21,23 e se tornar muito maior,
00: 26: 23,16 e você pode ver as curvas laranja aqui
00: 26: 25.21 são meio inclinados.
00: 26: 28.03 Finalmente, em azul, no SCN,
00: 26: 31,22 podemos perguntar,
00: 26: 33.23 qual é o efeito do tratamento
00: 26: 37,16 com tetrodotoxina
00: 26: 39,22 e desacoplando a rede?
00: 26: 42.06 E o que descobrimos é que
00: 26: 44,18 o Q10 ainda é o mesmo, 1,06.
00: 26: 47,28 Então, esta é uma diferença muito interessante.
00: 26: 49.20 Compensação de temperatura do período
00: 26: 51,27 não depende da rede SCN.
00: 26: 54,27 É uma propriedade autônoma da célula,
00: 26: 57.02 não apenas das células SCN,
00: 26: 59,28 mas a hipófise, tecidos periféricos e fibroblastos.
00: 27: 03.09 Mas a resistência à temperatura
00: 27: 06.22 é um fenômeno de rede
00: 27: 09.08 que é característico do SCN
00: 27: 11,16 e não os tecidos periféricos.
00: 27: 15.03 Ok.
00: 27: 17.10 Portanto, este é uma espécie de resumo geral
00: 27: 19,23 do nosso entendimento
00: 27: 21,27 do papel da temperatura
00: 27: 24.18 como um sinal para reiniciar relógios periféricos.
00: 27: 28.00 O núcleo supraquiasmático
00: 27: 30.08 gera um ritmo circadiano de temperatura corporal,
00: 27: 34.28 este sinal é propagado por todo o organismo,
00: 27: 39,23 e pode ser usado por
00: 27: 41.25 muitos relógios periféricos diferentes,
00: 27: 44.00 e acreditamos que nestes relógios periféricos
00: 27: 46.29 HSF1 é uma das vias de sinalização
00: 27: 50.25 para mediar essas informações de temperatura
00: 27: 53,05 para zerar esses relógios.
00: 27: 56.04 Agora, o próprio SCN
00: 27: 58.22 é resistente a este sinal de temperatura corporal
00: 28: 02.15 e, em retrospecto, isso faz sentido.
00: 28: 05.01 Se o SCN estiver definindo um sinal de reinicialização,
00: 28: 10.01 então pode não ser uma boa ideia
00: 28: 12.15 para ser sensível
00: 28: 14.01 ao seu próprio sinal de reinicialização.
00: 28: 15.12 Isso pode causar algum tipo de problema de feedback.
00: 28: 19.01 E então pensamos que esse poderia ser o motivo,
00: 28: 22.06 ou um dos motivos,
00: 28: 24.12 que o SCN é realmente resistente à temperatura,
00: 28: 27.09 porque não faria sentido
00: 28: 30.10 estar prestando atenção ao seu próprio sinal
00: 28: 33.14 que está tentando se propagar.
00: 28: 36.10 Então, eu tentei dar a você
00: 28: 40.27 uma espécie de introdução aos genes do relógio,
00: 28: 44,13 células de relógio,
00: 28: 46.02 e circuitos de relógio
00: 28: 48.19 no sistema circadiano,
00: 28: 50.24 e acho que no campo da neurociência
00: 28: 55.07 estamos realmente em um momento muito emocionante hoje,
00: 28: 58.25 porque as ferramentas da genética e da genômica
00: 29: 02.11 estão realmente nos permitindo
00: 29: 05.07 para entender como
00: 29: 08.01 o comportamento e a fisiologia são realmente regulamentados.
00: 29: 10.14 E podemos muito facilmente
00: 29: 14,28 vão desde os genes,
00: 29: 17.03 células, circuitos, para comportamento,
00: 29: 19,27 no sistema circadiano,
00: 29: 22,28 onde temos,
00: 29: 24.15 correspondentemente a esses muitos níveis de organização,
00: 29: 26.19 genes do relógio, células do relógio, circuitos do relógio
00: 29: 29,19 no SCN,
00: 29: 31.21 que pode regular tanto a fisiologia quanto o comportamento.
00: 29: 35.01 E é um momento muito emocionante
00: 29: 37,24 porque ambos comportamento normal
00: 29: 40.06, bem como condições patológicas
00: 29: 43.10 pode ser regulado por este sistema.
00: 29: 47.11 Então, eu gostaria de terminar aqui
00: 29: 49.07 e agradeço a todos os meus colegas
00: 29: 51,24 ao longo de muitos anos
00: 29: 53.26 que contribuiu para todo esse trabalho.
00: 29: 55,21 Muito obrigado.


Ciência do Despertar

Andries Kalsbeek,. Eric Fliers, na International Review of Neurobiology, 2010

O despertar do sono é um exemplo claro de um evento para o qual os relógios (biológicos) são de grande importância. Vamos revisar alguns dos principais caminhos que o relógio biológico dos mamíferos usa para garantir um processo de despertar eficiente e coordenado. Primeiro, mostramos como esse relógio impõe ritmicidade diária no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), por meio de projeções para neurônios neuroendócrinos dentro do hipotálamo. A seguir, demonstramos como esse relógio cerebral controla as concentrações de glicose no plasma, por meio de projeções para neurônios pré-autonômicos simpáticos e parassimpáticos dentro do hipotálamo. Os neurônios de Orexin no hipotálamo lateral parecem ser um centro importante nesta rede de controle do despertar.


Assista o vídeo: A Importância De Conhecer O Relógio Biológico. Peter Liu (Fevereiro 2023).