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11.3C: Citocinas importantes na imunidade inata - Biologia

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objetivos de aprendizado

  1. Descreva o seguinte:
    1. citocinas
    2. quimiocinas
    3. interferons
  2. Declare o que significa a frase "As citocinas são pleiotrópicas, redundantes e multifuncionais".
  3. Cite as duas citocinas que são mais importantes para estimular a inflamação aguda.
  4. Descreva especificamente como os interferons do tipo I são capazes de bloquear a replicação viral dentro de uma célula hospedeira infectada.

As citocinas são proteínas solúveis de baixo peso molecular que são produzidas em resposta a um antígeno e funcionam como mensageiros químicos para regular o sistema imunológico inato e adaptativo. Eles são produzidos por virtualmente todas as células envolvidas na imunidade inata e adaptativa, mas especialmente por linfócitos T auxiliares (Th). A ativação de células produtoras de citocinas as estimula a sintetizar e secretar suas citocinas. As citocinas, por sua vez, são então capazes de se ligar a receptores específicos de citocinas em outras células do sistema imunológico e influenciar sua atividade de alguma maneira.

As citocinas são pleiotrópicas, redundantes e multifuncionais.

  • Pleiotrópico significa que uma determinada citocina pode agir em vários tipos diferentes de células, em vez de um único tipo de célula.
  • Redundante refere-se à capacidade de várias citocinas diferentes realizarem a mesma função.
  • Multifuncional significa que a mesma citocina é capaz de regular várias funções diferentes.

Algumas citocinas são antagônicas no sentido de que uma citocina estimula uma função de defesa específica, enquanto outra citocina inibe essa função. Outras citocinas são sinérgicas em que duas citocinas diferentes têm um efeito maior em combinação do que qualquer uma das duas por si só. Existem três categorias funcionais de citocinas:

1. citocinas que regulam as respostas imunes inatas,
2. citocinas que regulam as respostas imunológicas adaptativas, e
3. citocinas que estimulam a hematopoiese.

As citocinas que regulam a imunidade inata são produzidas principalmente por fagócitos mononucleares, como macrófagos e células dendríticas, embora também possam ser produzidas por linfócitos T, células NK, células endoteliais e células epiteliais da mucosa. Eles são produzidos principalmente em resposta a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), como LPS, monômeros de peptidoglicano, ácidos teicóicos, dinucleotídeo citosina-guanina não metilado ou sequências CpG em genomas bacterianos e virais e RNA viral de fita dupla. Citocinas produzidas em resposta a PRRs na superfície celular, como as citocinas inflamatórias IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-alfa, atuam principalmente nos leucócitos e nas células endoteliais que formam os vasos sanguíneos para promover e controlar respostas inflamatórias iniciais (Figura ( PageIndex {1} )). As citocinas produzidas em resposta a PRRs que reconhecem os ácidos nucleicos virais, como os interferons do tipo I, bloqueiam principalmente a replicação viral nas células hospedeiras infectadas (ver Figura ( PageIndex {2} ) A e Figura ( PageIndex {2} ) B).

Figura ( PageIndex {1} ): As integrinas da superfície do leucócito ligam-se a moléculas de adesão na superfície interna das células endoteliais vasculares. Os leucócitos se achatam e se comprimem entre as células endoteliais para deixar os vasos sanguíneos e entrar no tecido. O aumento da permeabilidade capilar também permite que o plasma entre no tecido.

Exemplos incluem:

Uma. Fator de necrose tumoral alfa (TNF-a)

O TNF-a é a principal citocina que medeia a inflamação aguda. Em quantidades excessivas, também é a principal causa de complicações sistêmicas, como a cascata de choque. As funções incluem atuar nas células endoteliais para estimular a inflamação e a via de coagulação; estimular células endoteliais a produzir selectinas e ligantes para integrinas de leucócitos durante a diapedese; estimular células endoteliais e macrófagos a produzir quimiocinas que contribuem para a diapedese, quimiotaxia e recrutamento de leucócitos; estimular macrófagos a secretar interleucina-1 (IL-1) para redundância; ativação de neutrófilos e promoção da morte extracelular por neutrófilos; estimulando o fígado a produzir proteínas de fase aguda e agindo nos músculos e gordura para estimular o catabolismo para conversão de energia. O TNF-a estimula as células endoteliais que formam capilares para expressar proteínas que ativam a formação de coágulos sanguíneos dentro dos capilares. Isso obstrui o fluxo sanguíneo local para ajudar a evitar que os micróbios entrem na corrente sanguínea. Além disso, o TNF é citotóxico para algumas células tumorais; interage com o hipotálamo para induzir febre e sono; estimula a síntese de colágeno e colagenase para a formação de tecido cicatricial; e ativa macrófagos. O TNF é produzido por monócitos, macrófagos, células dendríticas, TH1 células e outras células.

B. Interleucina-1 (IL-1)

A IL-1 funciona de maneira semelhante ao TNF, pois medeia as respostas inflamatórias agudas. Ele também funciona sinergicamente com o TNF para aumentar a inflamação. As funções da IL-1 incluem a promoção da inflamação; ativando a via de coagulação, estimulando o fígado a produzir proteínas de fase aguda, catabolismo de gordura para conversão de energia, induzindo febre e sono; estimula a síntese de colágeno e colagenase para a formação de tecido cicatricial; estimula a síntese de fatores de adesão em células endoteliais e leucócitos (ver Figura ( PageIndex {1} )) para diapedese; e ativa macrófagos. A IL-1 é produzida principalmente por monócitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliais e algumas células epiteliais.

C. Quimiocinas

As quimiocinas são um grupo de citocinas que permitem a migração de leucócitos do sangue para os tecidos no local da inflamação. Eles aumentam a afinidade das integrinas nos leucócitos por ligantes na parede vascular (ver Figura ( PageIndex {1} ) durante a diapedese, regulam a polimerização e despolimerização da actina nos leucócitos para movimento e migração e funcionam como quimioatraentes para os leucócitos. Além disso, eles acionam alguns leucócitos para liberar seus agentes de morte para matar extracelular e induzem alguns leucócitos a ingerir os restos de tecido danificado. Certas quimiocinas promovem a angiogênese. As quimiocinas também regulam o movimento de linfócitos B, linfócitos T e células dendríticas por meio de os gânglios linfáticos e o baço. Quando produzidas em quantidades excessivas, as quimiocinas podem causar danos ao tecido saudável, como observado em doenças como artrite reumatoide, pneumonia, asma, síndrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA) e choque séptico. Exemplos de quimiocinas incluem IL-8, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, MCP-2, MCP-3, GRO-a, GRO-b, GRO-g, RANTES e eotaxina. As quimiocinas são produzidas por muitas células, incluindo leucócitos , células endoteliais, células epiteliais e fibroblastos.

D. Interleucina-12 (IL-12)

A IL-12 é um mediador primário das respostas imunes inatas iniciais aos micróbios intracelulares. É também um indutor de imunidade mediada por células. Sua função é estimular a síntese de interferon-gama por linfócitos T e células NK; aumenta a atividade de morte de linfócitos T citotóxicos e células NK; e estimula a diferenciação de linfócitos T4 ingênuos em T produtores de interferon-gamaH1 células. É produzido principalmente por macrófagos e células dendríticas.

E. Interferões Tipo I

Os interferons modulam a atividade de praticamente todos os componentes do sistema imunológico. Os interferons do tipo I incluem 13 subtipos de interferon-alfa, interferon-beta, interferon ômega, interferon-kappa e interferon tau. (Existe apenas um interferon tipo II, interferon-gama, que está envolvido na resposta inflamatória.)

O estímulo mais poderoso para interferons do tipo I é a ligação do DNA ou RNA viral aos receptores TLR-3, TLR-7 e TLR-9 nas membranas endossômicas.

uma. TLR-3 - liga-se ao RNA viral de fita dupla;
b. TLR-7 - liga-se ao RNA viral de fita simples, como no HIV, rico em pares de nucleotídeos guanina / uracila;
c. TLR-9 - liga-se a sequências dinucleotídicas de citosina-guanina não metiladas (DNA CpG) encontradas em genomas bacterianos e virais, mas incomuns ou mascaradas em DNA e RNA humanos.

Os receptores de reconhecimento de padrões de sinalização localizados no citoplasma de células, como RIG-1 e MDA-5, também sinalizam a síntese e a secreção de interferons do tipo I.

Os interferons do tipo I, produzidos abundantemente por células dendríticas plasmocitoides, por virtualmente qualquer célula infectada por vírus e por outras células de defesa, fornecem uma resposta imune inata precoce contra os vírus. Os interferons induzem as células não infectadas a produzir uma enzima capaz de degradar o mRNA viral, bem como uma que bloqueia a tradução em células eucarióticas. Essas enzimas permanecem inativas até que a célula não infectada seja infectada por um vírus. Nesse ponto, as enzimas são ativadas e começam a degradar o mRNA viral e a bloquear a tradução na célula hospedeira. Isso não apenas bloqueia a síntese de proteínas virais, mas também eventualmente mata a célula infectada (ver Figura ( PageIndex {2} ) A e Figura ( PageIndex {2} ) B). Além disso, os interferons do tipo I também fazem com que as células infectadas produzam enzimas que interferem na transcrição do RNA ou DNA viral. Eles também promovem as defesas do corpo, aumentando as atividades de CTLs, macrófagos, células dendríticas, células NK e células produtoras de anticorpos, bem como induzem a produção de quimiocinas para atrair leucócitos para a área.

Os interferons do tipo I também induzem a expressão do antígeno MHC-I necessária para o reconhecimento de antígenos por linfócitos T citotóxicos; aumentar a atividade de macrófagos, células NK, linfócitos T citotóxicos e linfócitos B; e induzir febre. O interferon-alfa é produzido por linfócitos T, linfócitos B, células NK, monócitos / macrófagos; interferon-beta por células infectadas por vírus, fibroblastos, macrófagos, células epiteliais e células endoteliais.

F. Interleucina-6 (IL-6)

A IL-6 funciona para estimular o fígado a produzir proteínas de fase aguda; estimula a proliferação de linfócitos B; e aumenta a produção de neutrófilos. A IL-6 é produzida por muitas células, incluindo linfócitos T, macrófagos, monócitos, células endoteliais e fibroblastos.

G. Interleucina-10 (IL-10)

A IL-10 é um inibidor de macrófagos ativados e células dendríticas e, como tal, regula a imunidade inata e a imunidade mediada por células. A IL-10 inibe a produção de IL-12, moléculas coestimuladoras e moléculas MHC-II, todas necessárias para a imunidade mediada por células. IL-10 é produzida principalmente por macrófagos, e TH2 células.

H. Interleucina 15 (IL-15)

A IL-15 estimula a proliferação de células NK e a proliferação de linfócitos T8 de memória. A IL-15 é produzida por várias células, incluindo macrófagos.

Eu. Interleucina-18 (IL-18)

A IL-18 estimula a produção de interferon-gama pelas células NK e linfócitos T e, assim, induz imunidade mediada por células. É produzido principalmente por macrófagos.

Uma série de citocinas humanas produzidas por tecnologias de DNA recombinante estão agora sendo usadas para tratar várias infecções ou distúrbios imunológicos. Esses incluem:

1. interferon alfa-2a recombinante (Roferon-A): uma citocina usada para tratar sarcoma de Kaposi, leucemia mielóide crônica e leucemia de células pilosas.
2. peginterferon alfa-2a (Pegasys): usado para tratar a hepatite C (HCV).
3. interferon-alfa 2b recombinante (Intron A): uma citocina produzida por tecnologia de DNA recombinante e usada para tratar a hepatite B; melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, verrugas e hepatite C.
4. peginterferon alfa-2b (PEG-Intron; PEG-Intron Redipen): usado para tratar a hepatite C (HCV).
5. Interferon alfa-2b recombinante mais a droga antiviral ribavirina (Rebetron): usado para tratar a hepatite C (HCV).
6. interferon-alfa n3 recombinante (Alferon N): usado para tratar verrugas.
7. iInterferon alfacon-1 recombinante (Infergen): usado para tratar a hepatite C (HCV).
8. G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos): para redução da infecção em pessoas após terapia mielotóxica anticâncer para tumores sólidos.
9. GM-CSF (fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos): para reconstrução hematopoiética após transplante de medula óssea em pessoas com cânceres linfoides.

Resumo

  1. As citocinas são proteínas solúveis de baixo peso molecular que são produzidas em resposta a um antígeno e funcionam como mensageiros químicos para regular o sistema imunológico inato e adaptativo.
  2. As citocinas são pleiotrópicas, o que significa que uma determinada citocina pode atuar em vários tipos diferentes de células, em vez de em um único tipo de célula.
  3. As citocinas são redundantes, o que significa que várias citocinas diferentes são capazes de realizar a mesma função.
  4. As citocinas são multifuncionais, o que significa que a mesma citocina é capaz de regular uma série de funções diferentes.
  5. O fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e a interleucina-1 (IL-1) são as principais citocinas que medeiam a inflamação aguda.
  6. As quimiocinas são um grupo de citocinas que permitem a migração de leucócitos do sangue para os tecidos no local da inflamação.
  7. Os interferons do tipo I, produzidos abundantemente por células dendríticas plasmocitoides, por virtualmente qualquer célula infectada por vírus e por outras células de defesa, fornecem uma resposta imune inata precoce contra vírus induzindo células não infectadas a produzir enzimas capazes de degradar o mRNA viral e bloquear a tradução em células eucarióticas . Eles também aumentam as atividades de CTLs, macrófagos, células dendríticas, células NK e células produtoras de anticorpos e induzem a produção de quimiocinas para atrair leucócitos para a área.
  8. O interferon tipo II está envolvido na estimulação de uma resposta inflamatória.

Brittany Anderton

A Dra. Brittany Anderton obteve seu PhD em biomedicina na UCSF em 2015. Depois disso, ela fez um pós-doutorado não tradicional na UC Davis, onde estudou o ensino e a comunicação da biotecnologia. Brittany atuou como professora adjunta na UC Davis e CSU Sacramento, onde ministrou cursos introdutórios de biologia. Na iBiology, ela busca melhorar & # 8230 Continue Reading

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As citocinas regulam a expressão da imunoglobulina do receptor do complemento e fagocitose de Candida albicans em macrófagos humanos: um ponto de controle na imunidade antimicrobiana

A imunoglobulina do receptor do complemento (CRIg), expressa seletivamente pelos macrófagos, desempenha um papel importante na imunidade inata, promovendo a fagocitose das bactérias. Assim, a modulação de CRIg em macrófagos por citocinas pode ser um mecanismo importante pelo qual as citocinas regulam a imunidade antimicrobiana. Os efeitos das citocinas, fator de necrose tumoral, fator de crescimento transformador-β1, interferon-γ, interleucina (IL) -4, IL-13, IL-10, IL-1β, IL-6, linfotoxina-α, colônia de macrófagos fator estimulador (M-CSF) e GM-CSF na expressão de CRIg foram examinados em macrófagos humanos. Demonstramos que as citocinas regulam a expressão de CRIg em macrófagos durante seu desenvolvimento a partir de monócitos em cultura em nível de transcrição usando qPCR e proteína por Western blotting. Ambas as formas emendadas de CRIg (longa e curta), foram reguladas de forma semelhante por citocinas. A adição direta de citocinas a macrófagos CRIg + maturados também alterou a expressão de mRNA de CRIg, sugerindo que as citocinas controlam a função dos macrófagos via CRIg, em dois pontos de verificação. Curiosamente, os receptores clássicos do complemento, CR3 e CR4, foram regulados diferencialmente por citocinas. As alterações no CRIg, mas não na expressão de mRNA de CR3 / CR4, correlacionaram-se com a capacidade de fagocitar Candida albicans por macrófagos. Esses achados sugerem que CRIg é provavelmente um ponto de controle na infecção e imunidade por meio do qual as citocinas podem mediar seus efeitos, e é regulado diferencialmente de CR3 e CR4 por citocinas.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram não ter interesses conflitantes.

Figuras

O desenvolvimento de macrófagos CRIg + é diferencialmente modulado por LT-α e IFN-γ.…

IL-4 e IL-13 regulam negativamente o ...

IL-4 e IL-13 regulam negativamente o desenvolvimento de CRIg +. Monócitos foram cultivados ...

As citocinas pirogênicas, TNF, IL-1β ...

As citocinas pirogênicas, TNF, IL-1β e IL-6 regulam diferencialmente CRIg + desenvolvimento de macrófagos.…

O efeito das citocinas regulatórias ...

O efeito das citocinas regulatórias TGF-β1 e IL-10 no desenvolvimento de macrófagos CRIg +.…

M-CSF e GM-CSF promovem o ...

M-CSF e GM-CSF promovem o desenvolvimento de macrófagos CRIg +. Monócitos foram cultivados ...

Efeitos das citocinas no CRIg ...

Efeitos das citocinas na expressão de CRIg em macrófagos maturados (MDM). Nestes estudos ...

O efeito das citocinas em ...

O efeito das citocinas no desenvolvimento de CR3 + e CR4 + ...

Efeitos das citocinas no ...

Efeitos das citocinas na fagocitose de C . albicans por MDM. MDM…


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Reconhecimentos

D.C. is supported by a predoctoral iPFIS (IFI 19/00048) funded by the Spanish Institute of Health Carlos III (co-funded by the European Social Fund). M.D.G. acknowledges support from a Juan Rodes contract (JR18/00026) funded by the Spanish Institute of Health Carlos III (co-funded by the European Social Fund). This study is supported by MINECO/AEI/FEDER, UE PID2019-110587RB-I00 from the Ministry of Economy and Competitiveness (co-funded by the European Social Fund) and Andalusian Ministry of Economy, Innovation, Science and Employment (P18-RT-4775). S.R.- J. is funded by the German Research Foundation (DFG, project number 80750187 – SFB 841 (project C1). S.R.- J. and C.G. are funded by the German Research Foundation (DFG, project number 125440785 – SFB 877 (projects A1, A10 and A14)).


Types of Cytokines

Cytokines are diverse and serve a number of functions in the body. They:

  • Stimulate the production of blood cells
  • Aid in the development, maintenance, and repair of tissues
  • Regulate the immune system
  • Drive inflammation through interferons, interleukins, and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)  

While "cytokine" is an umbrella term that includes many types of protein messengers, more specific names are given to cytokines based on either the type of cell that makes them or the action they have in the body:

  • Lymphokines, made by lymphocytes, attract immune cells such as macrophages
  • Monokines, made by monocytes, attract neutrophils
  • Chemokines are associated with chemotactic actions
  • Interleukins are made by one leukocyte but act on other leukocytes, mediating communication between cells. Specific interleukins can have a major impact on cell-cell communication.

Alternatively Activated Macrophages and Their Cytokines

The microenvironment in which a macrophage is found provides it with diverse signals that divergently bias the macrophage’s phenotype toward 𠇌lassically activated” (M1) or 𠇊lternatively activated” (M2a, M2b, or M2c) (Figure 1) (55). Polarization signals may be apoptotic cells, hormones, immune complexes, or cytokines provided by lymphocytes or other cells. Exposure of naïve monocytes or recruited macrophages to the Th1 cytokine IFN-γ, TNF, or LPS, promotes M1 development. Those macrophages in turn secrete proinflammatory cytokines TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23, and promote the development of Th1 lymphocytes. In addition, M1 macrophages secrete high levels of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), produce and secrete iNOS, and promote the metabolism of arginine into nitric oxide and citrulline. As a result, M1 macrophages foster a highly microbicidal environment, and have a role in mediating the destruction of pathogens and tumor cells. M1-derived chemokines help recruit NK and Th1 cells. In stark contrast, exposure or treatment of monocytes with IL-4 and IL-13 polarizes these cells toward an M2a phenotype (8, 86). Those macrophages express a series of chemokines that promote the accrual of Th2 cells, eosinophils, and basophils. M2b macrophages are induced by a combination of LPS, immune complexes, apoptotic cells, and IL-1Ra. They secrete high levels of IL-10, but also proinflammatory cytokines TNF and IL-6 and express iNOS. Through chemokine production, M2b macrophages also promote recruitment of eosinophils and Tregs that foster a Th2 response. M2c macrophages are induced by a combination of IL-10, TGF-β, and glucocorticoids. In turn, those macrophages secrete IL-10 and TGF-β, both of which are immunosuppressive cytokines that promote the development of Th2 lymphocytes and Tregs. They also express high levels of arginase and promote tissue regeneration and angiogenesis (8, 87). The capacity of M2c macrophages to induce Tregs makes them more effective than M2a macrophages at protecting organs from injury caused by inflammatory infiltrates (88). Macrophage bias is reversible. For example, if an M1 macrophage is given apoptotic cells, it may transform into an M2 macrophage.

Figure 1. Monocytes can become phenotypically distinct macrophages. Upon encountering different stimuli, monocytes turn into highly microbicidal (M1), or into immunosuppressive macrophages (M2). Stimuli can range from microbial substances to biochemical signals provided by the microenvironment of a given tissue. Many of the cytokines that bias macrophage phenotype are provided by surrounding lymphocytes or other non-immune cells. Macrophage subtypes release a vastly different array of cytokines and chemokines that can either promote inflammation and sometimes tissue destruction, or wound healing and tissue repair. M1 macrophages are known to be tumor suppressive whereas M2 macrophages generally promote tumorigenesis. It is important to note that macrophage bias is a spectrum and is reversible. IC, immune complexes ApC, apoptotic cells Gluc, glucocorticoids.

The characteristics of M1 and M2 macrophages have implicated them in the development of infectious disease and cancer. For example, helminth-derived molecules can strongly bias macrophages toward an M2 phenotype. The cytokines and associated Th2 response that ensues promote immunosuppression and parasite survival (89). In cancer, tumor-associated macrophages (TAMs) have been known to either promote or hinder neoplasia (8, 90). In colorectal cancer, TAMs are inflammatory and promote the development of a Th1 response (91). In contrast, many other neoplasms are associated with M2-like TAMs that secrete immunosuppressive cytokines that promote tumor growth and metastasis (8, 90). TAMs may aid tumor growth by facilitating the chemotaxis of Th2 and Treg cells, and by promoting angiogenesis and lymphoangiogenesis via production of VEGF, VEGF-C and -D, PDGF, and TGF-β (92). Additionally, TAMs secrete MMP9, a matrix metalloprotease that promotes tumor growth and spread. Importantly, TAMs induce immunosuppression via release of IL-10 and TGF-β, both of which inhibit the development of cytotoxic T cells and NK cells, and may fuel the appearance of more M2-like TAMs at the tumor site (8, 67, 90). The contribution of alternatively activated macrophages and their cytokines to disease has made them a target for immunotherapies that seek to alter the phenotypic bias of macrophage populations. For instance, helminth-derived molecules could be used to alter the proinflammatory cytokine profile of colitis-associated macrophages (89).


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Reconhecimentos

We thank L. Osborne, K. Germar, M. R. Hepworth, E. Tait Wojno and G. F. Sonnenberg for discussions and critical reading of the manuscript. We apologize to colleagues whose work could not be directly quoted due to space constraints. Research in the Artis laboratory is supported by the US National Institutes of Health (AI061570, AI095608, AI074878, AI095466, AI106697, AI102942, AI097333), the Crohns and Colitis Foundation of America and the Burroughs Wellcome Fund. Research in the Spits lab is supported by an advanced grant (341038) of the European Research Council.