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Como encontro amostras / pacientes no TCGA (o atlas do genoma do câncer) que fizeram radioterapia?

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Desejo correlacionar a expressão de um gene (para amostra do gene KRAS) com a sobrevivência e se o paciente recebeu radioterapia usando qualquer conjunto de dados TCGA (o atlas do genoma do câncer) adequado. No entanto, até agora não consegui descobrir quais pacientes receberam terapia de radiação.

Alguma sugestão?


O processo é um pouco doloroso, mas aqui está como você o faz. Vá para UCSC Xena, abra o navegador, clique na guia Visualizar, escolha sua coorte de interesse e, no próximo menu, escolha fenótipo e digite radioterapia na caixa e escolha as colunas relacionadas à radioterapia que deseja. Então, uma vez carregada a barra de anotação, você pode clicar em download e a planilha baixada terá essa informação junto com os códigos de barra TCGA. Quanto aos dados clínicos, https://www.synapse.org/#!Synapse:syn7343873/wiki/412112 é uma excelente fonte de pâncreas.


Objetivo

O carcinoma espinocelular localmente avançado (CEC) apresenta menor controle locorregional e taxas de sobrevida específica da doença do que o carcinoma espinocelular da laringe e da faringe (L / P-SCC) após o tratamento definitivo com quimiorradioterapia. Apesar dos fatores clínicos, isso pode apontar para uma biologia tumoral diferente que poderia impactar as taxas de resposta da quimiorradioterapia. Isso nos levou a comparar os perfis mutacionais de OSCC com L / P-SCC.

Métodos

Realizamos o sequenciamento de DNA de captura alvo em 111 amostras de HNSCC HPV-negativas (conjunto de dados NKI), 55 orais e 56 laríngeas / faríngeas, e identificamos mutações pontuais somáticas e aberrações no número de cópias. Em seguida, expandimos nossa análise com 276 dados de amostra OSCC e 134 L / P-SCC do The Cancer Genome Atlas (conjunto de dados TCGA). Concentramos nossas análises em genes que freqüentemente sofrem mutação no HNSCC.

Resultados

Os perfis mutacionais de OSCC e L / P-SCC mostraram muitas semelhanças. No entanto, OSCC foi significativamente enriquecido para CASP8 (NKI: 15% vs 0% TCGA: 17% vs 2%) e HRAS (TCGA: 10% vs 1%) mutações. LAMA2 (TCGA: 5% vs 19%) e NSD1 (TCGA: 7% vs 25%) mutações foram enriquecidas em L / P-SCC. No geral, descobrimos que OSCC tinha menos mutações pontuais somáticas e aberrações no número de cópias do que L / P-SCC. Curiosamente, L / P-SCC pontuou mais alto em assinaturas de cicatrizes mutacionais e genômicas associadas a defeitos de reparo de DNA de recombinação homóloga.

Conclusão

Apesar de mostrar um perfil mutacional semelhante, nossa análise genômica comparativa revelou características distintas em OSCC e L / P-SCC. Alguns desses genes e processos celulares podem afetar a resposta celular à radiação ou à cisplatina. As caracterizações genômicas podem orientar ou possibilitar o tratamento personalizado no futuro.


Fundo

O câncer de próstata (CaP) é a segunda doença maligna mais comum e a quinta principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens [1]. Com base nas estimativas do GLOBOCAN, aproximadamente 1,3 milhões de novos casos foram clinicamente diagnosticados com CaP em 2018, levando a aproximadamente 359.000 mortes relacionadas com CaP em todo o mundo [1]. Várias estratégias terapêuticas, incluindo prostatectomia radical e radioterapia, têm mostrado um melhor resultado clínico para pacientes com CaP em estágio inicial [2, 3]. Em contraste, pacientes com CaP em estágio avançado apresentam metástases à distância e, conseqüentemente, pior prognóstico devido à falta de opções de tratamento eficazes [4, 5]. Portanto, um novo biomarcador molecular é necessário para melhorar o prognóstico dos pacientes com CaP.

As células-tronco cancerosas (CSCs) são um pequeno grupo de células dentro dos tumores e são responsáveis ​​pela autorrenovação, diferenciação descontrolada e tumorigenicidade [6, 7]. As CSCs contribuem para o desenvolvimento, progressão e metástase do câncer [8,9,10]. A molécula de adesão de células epiteliais (EpCAM), conhecida como antígeno específico do epitélio (ESA) ou CD326, uma glicoproteína de membrana, desempenha um papel importante na adesão célula a célula hemofílica independente de Ca2 +, sinalização celular, migração, proliferação e diferenciação [11 , 12]. A presença de CSCs no CaP pode parcialmente desempenhar um papel na progressão do câncer, metástase e quimiorresistência [13, 14]. EpCAM é identificado como um marcador CSC e um potencial alvo terapêutico para o câncer [15]. EpCAM é expresso em muitos tipos de câncer humano, como câncer de mama, câncer gástrico e câncer colorretal [16,17,18]. Estudos recentes também demonstraram que a alta expressão de EpCAM pode predizer resultados clínicos ruins em câncer de mama [19], carcinoma de ovário [20] e carcinoma hepatocelular [21]. Alguns estudos relataram que EpCAM foi frequentemente expressa e associada a pior prognóstico de pacientes com CaP [22, 23].

O desenvolvimento do CaP envolve a transição do epitélio normal para o epitélio prostático benigno e subsequente progressão para carcinoma maligno por meio de múltiplas sequências [24,25,26]. O papel da expressão de EpCAM no desenvolvimento e progressão do CaP permanece controverso. Ni 2013 et al. relataram que a frequência da expressão de EpCAM foi semelhante em amostras de CaP e de tecido prostático benigno [22]. Em contraste, Li et al. mostraram que a expressão de EpCAM era notavelmente maior em CaP do que em amostras de tecido prostático benigno [27]. Assim, o objetivo principal deste estudo foi identificar o papel da EpCAM na determinação do risco de desenvolvimento de CaP. O objetivo secundário foi realizar uma meta-análise para avaliar o valor clínico-patológico e prognóstico da EpCAM no CaP.


O Atlas do Genoma do Câncer identifica subtipos distintos de câncer cerebral mortal que podem levar a novas estratégias de tratamento

A forma mais comum de câncer cerebral maligno em adultos, o glioblastoma multiforme (GBM), não é uma doença única, mas parece ter quatro subtipos moleculares distintos, de acordo com um estudo realizado pela Rede de Pesquisa do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA). Os pesquisadores deste estudo também descobriram que a resposta à quimioterapia agressiva e à radiação difere por subtipo. Pacientes com um subtipo tratado com essa estratégia pareciam sucumbir à doença em uma taxa aproximadamente 50 por cento mais lenta do que pacientes tratados com terapia menos agressiva. Este efeito foi observado em menor grau em dois dos subtipos e não no quarto subtipo.

Embora as descobertas não afetem a prática clínica atual, os pesquisadores disseram que os resultados podem levar a abordagens mais personalizadas para o tratamento de grupos de pacientes com GBM com base em suas alterações genômicas. O estudo, publicado em 19 de janeiro de 2010 na Cancer Cell, fornece uma estrutura sólida para a investigação de terapias direcionadas que podem melhorar o prognóstico quase uniformemente fatal desse câncer. A equipe de pesquisa do TCGA é um esforço colaborativo financiado pelo National Cancer Institute (NCI) e pelo National Human Genome Research Institute (NHGRI), ambas partes do National Institutes of Health.

"TCGA está mobilizando toda a comunidade do câncer para encontrar novas estratégias na detecção e tratamento mais rápido do câncer", disse o diretor do NIH, Francis Collins, M.D., Ph.D. "Essas descobertas são apenas uma dica do que esperamos resultar dos dados abrangentes gerados pelo TCGA nos próximos anos."

GBM é um tipo de tumor de crescimento muito rápido. Nos últimos anos, 3 em cada 100.000 americanos foram diagnosticados com GBM, representando a maior taxa de incidência entre os tumores cerebrais malignos. A maioria dos pacientes com GBM morre da doença em aproximadamente 14 meses após o diagnóstico.

"Essas novas descobertas oferecem percepções críticas sobre a estratificação de pacientes com base nas características moleculares exclusivas de sua doença", disse John E. Niederhuber, M.D., diretor do NCI. "À medida que aprendemos mais e mais sobre as bases genéticas do câncer, esperamos atingir um nível semelhante de compreensão molecular para todos os cânceres e, eventualmente, gerar receitas de terapias altamente direcionadas exclusivamente adequadas para o paciente individual."

Os pesquisadores do TCGA expandiram os estudos anteriores, que estabeleceram perfis de expressão gênica como um meio de identificar subgrupos distintos de GBM.

"Nós descobrimos um conjunto de eventos que inequivocamente ocorrem quase exclusivamente dentro de um subtipo", disse o autor principal D. Neil Hayes, M.D., da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. "Estes são eventos críticos na história do desenvolvimento e disseminação do tumor, e as evidências estão aumentando de que eles podem estar relacionados à formação inicial dos tumores."

Os pesquisadores do TCGA relataram que a natureza desses eventos indica que a patologia subjacente de cada subtipo pode começar em diferentes tipos de células. Isso pode fornecer uma melhor compreensão de quais tipos de células sofrem alterações que, em última análise, conduzem a formação inicial do câncer. Este achado tem significado clínico potencial, uma vez que a determinação dos tipos de células que formam o GBM é crítica para o estabelecimento de regimes de tratamento eficazes. Como a resposta à quimioterapia agressiva e à radiação difere por subtipo, espera-se que algumas classes de drogas funcionem para alguns subtipos de tumor e não para outros.

"A capacidade de diferenciar tumores GBM com base em seu código genético alterado estabelece as bases para estratégias de tratamento mais eficazes para combater esse câncer mortal", disse Eric D. Green, M.D., Ph.D., diretor do NHGRI. "Essas descobertas demonstram o poder de usar o genoma de um câncer para desvendar as mudanças moleculares que ocorrem nos vários tipos de câncer visados ​​pelo TCGA. Estou otimista de que esse tipo de conhecimento algum dia levará a terapias personalizadas e cuidados aprimorados para pacientes com câncer."

As novas descobertas baseiam-se na visão detalhada do TCGA das mudanças genômicas do GBM relatadas na Nature em outubro de 2008. TCGA, lançado em 2006, é um esforço abrangente e coordenado para acelerar a compreensão da base molecular do câncer por meio da aplicação de tecnologias de análise do genoma, incluindo grandes em escala de sequenciamento do genoma.


O Atlas do Genoma do Câncer identifica subtipos distintos de câncer cerebral mortal que podem levar a novas estratégias de tratamento

BETHESDA, Md., Tues., Jan. 19, 2010 - A forma mais comum de câncer cerebral maligno em adultos, o glioblastoma multiforme (GBM), não é uma doença única, mas parece ser quatro subtipos moleculares distintos, de acordo com um estudo do The Cancer Genome Atlas (TCGA) Rede de Pesquisa. Os pesquisadores deste estudo também descobriram que a resposta à quimioterapia agressiva e à radiação difere por subtipo. Pacientes com um subtipo tratado com essa estratégia pareciam sucumbir à doença em uma taxa aproximadamente 50 por cento mais lenta do que pacientes tratados com terapia menos agressiva. Esse efeito foi observado em menor grau em dois dos subtipos e de forma alguma no quarto subtipo.

Embora as descobertas não afetem a prática clínica atual, os pesquisadores disseram que os resultados podem levar a abordagens mais personalizadas para o tratamento de grupos de pacientes com GBM com base em suas alterações genômicas. O estudo, publicado em 19 de janeiro de 2010 em Célula cancerosa, fornece uma estrutura sólida para investigação de terapias direcionadas que podem melhorar o prognóstico quase uniformemente fatal desse câncer. A equipe de pesquisa do TCGA é um esforço colaborativo financiado pelo National Cancer Institute (NCI) e pelo National Human Genome Research Institute (NHGRI), ambas partes do National Institutes of Health.

"TCGA está mobilizando toda a comunidade do câncer para encontrar novas estratégias na detecção e tratamento mais rápido do câncer", disse o diretor do NIH, Francis Collins, M.D., Ph.D. "Essas descobertas são apenas uma dica do que esperamos resultar dos dados abrangentes gerados pelo TCGA nos próximos anos."

GBM é um tipo de tumor de crescimento muito rápido. Nos últimos anos, três em cada 100.000 americanos foram diagnosticados com GBM, representando a maior taxa de incidência entre os tumores cerebrais malignos. A maioria dos pacientes com GBM morre da doença em aproximadamente 14 meses após o diagnóstico.

"Essas novas descobertas oferecem percepções críticas sobre a estratificação de pacientes com base nas características moleculares exclusivas de sua doença", disse John E. Niederhuber, M.D., diretor do NCI. "À medida que aprendemos mais e mais sobre as bases genéticas do câncer, esperamos alcançar um nível semelhante de compreensão molecular para todos os cânceres e, eventualmente, gerar receitas de terapias altamente direcionadas exclusivamente adequadas para o paciente individual."

Os pesquisadores do TCGA expandiram os estudos anteriores, que estabeleceram perfis de expressão gênica como um meio de identificar subgrupos distintos de GBM.

"Nós descobrimos um conjunto de eventos que inequivocamente ocorrem quase exclusivamente dentro de um subtipo", disse o autor principal D. Neil Hayes, M.D., da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. "Estes são eventos críticos na história do desenvolvimento e disseminação do tumor, e as evidências estão aumentando de que eles podem estar relacionados à formação inicial dos tumores."

Os pesquisadores do TCGA relataram que a natureza desses eventos indica que a patologia subjacente de cada subtipo pode começar em diferentes tipos de células. Isso pode fornecer uma melhor compreensão de quais tipos de células sofrem alterações que, em última análise, conduzem a formação inicial do câncer. Este achado tem significado clínico potencial, uma vez que a determinação dos tipos de células que formam o GBM é crítica para o estabelecimento de regimes de tratamento eficazes. Como a resposta à quimioterapia agressiva e à radiação difere por subtipo, espera-se que algumas classes de drogas funcionem para alguns subtipos de tumor e não para outros.

"A capacidade de diferenciar tumores GBM com base em seu código genético alterado estabelece as bases para estratégias de tratamento mais eficazes para combater esse câncer mortal", disse Eric D. Green, M.D., Ph.D., diretor do NHGRI. "Essas descobertas demonstram o poder de usar o genoma de um câncer para desvendar as mudanças moleculares que ocorrem nos vários tipos de câncer visados ​​pelo TCGA. Estou otimista de que esse tipo de conhecimento algum dia levará a terapias personalizadas e cuidados aprimorados para pacientes com câncer."

As novas descobertas baseiam-se na visão detalhada do TCGA das mudanças genômicas do GBM relatadas na Nature em outubro de 2008. TCGA, lançado em 2006, é um esforço abrangente e coordenado para acelerar a compreensão da base molecular do câncer por meio da aplicação de tecnologias de análise do genoma, incluindo grandes em escala de sequenciamento do genoma.


4. Discussão

PACA é um tipo de câncer mortal que está previsto para se tornar a segunda principal causa de mortalidade associada ao câncer no futuro [11]. Como tal, novos biomarcadores diagnósticos e prognósticos associados a esta doença devem ser identificados em um esforço para melhorar o tratamento do paciente e os resultados de sobrevida. Pesquisas anteriores mostraram que genes que são desregulados no PACA podem oferecer valor como biomarcadores de prognóstico ou diagnóstico para pacientes com esse tipo de câncer [12 & # x0201316]. Os biomarcadores plasmáticos são alvos particularmente atraentes para o diagnóstico, estadiamento e monitoramento do paciente, pois podem ser avaliados por meio de uma abordagem de biópsia líquida relativamente não invasiva. Depois de serem liberadas das células, as moléculas de RNA formam complexos com lipídios que protegem esses RNAs da degradação mediada por nuclease [17 & # x0201319]. Em geral, os pacientes com câncer exibem níveis mais elevados de RNA circulante do que indivíduos saudáveis, devido às taxas mais altas de proliferação de células tumorais e morte apoptótica na primeira coorte [20]. Assim, no presente estudo, procuramos identificar candidatos a biomarcadores de mRNA plasmáticos capazes de predizer os resultados de sobrevida dos pacientes com PACA.

Começamos empregando uma abordagem de bioinformática para avaliar os perfis de expressão de mRNA relacionados ao PACA no banco de dados TCGA como um meio de detectar potenciais biomarcadores de prognóstico nesses pacientes com câncer. No entanto, os mRNAs que são expressos diferencialmente em tecidos tumorais podem não ser necessariamente expressos diferencialmente em amostras de plasma de pacientes, uma vez que os tecidos normais também contribuem para perfis de RNA plasmático e têm o potencial de mascarar sinais de mRNA derivados de tumor em circulação [21]. Ao comparar nossos achados de TCGA aos resultados de uma análise de microarray de amostras de plasma de pacientes com PACA, identificamos apenas três mRNAs de DE relacionados ao prognóstico nessas amostras de plasma: PTPN6, EVL e SMAP2.

Por meio de outros experimentos de validação, confirmamos que a expressão de mRNA de EVL foi diminuída em amostras de plasma de pacientes com PACA em relação às amostras de controles saudáveis. A expressão diminuída de mRNA de EVL foi associada com OS pobre e com o estágio patológico do tumor e foi um preditor independente do prognóstico do paciente com PACA. EVL é uma proteína membro da família Ena / VASP (fosfoproteína estimulada por vasodilatador / habilitada) envolvida na regulação do citoesqueleto de actina [22, 23]. Alterações na composição do citoesqueleto podem influenciar a motilidade celular, conduzindo ou suprimindo a invasão e migração das células tumorais. Mouneimne et al. sugeriram que a regulação negativa de EVL foi capaz de suprimir a migração e invasão de células tumorais in vitro e in vivo, e a expressão diminuída de EVL em células tumorais humanas mostrou estar associada a alta atividade invasiva, aumento da protrusão, diminuição da contratilidade e redução da adesão [24] . Grady et al. descobriram que a EVL é comumente regulada para baixo no câncer colorretal humano por meio de um mecanismo associado à metilação alterada do CpG a montante da EVL [25]. Li et al. descobriram que a expressão de mRNA de EVL está diminuída no câncer cervical [26]. Como tal, hipotetizamos que a regulação negativa de EVL em pacientes com PACA promove a progressão da doença por meio da invasão do tumor e metástase, levando a resultados ruins para os pacientes.


Materiais e métodos

Descrição de dados TCGA

Os conjuntos de dados TCGA disponíveis publicamente foram baixados diretamente do TCGA Data Portal em https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/. As informações detalhadas das estruturas de dados TCGA podem ser revisadas em https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/tcgaDataType.jsp. As informações detalhadas dos experimentos de microarray e RNA-Seq, protocolos e software usados ​​podem ser encontrados no TCGA Data Portal em https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/. Para os dados de expressão gênica, selecionamos o conjunto de dados de microarray de nível 3, no qual Agilent 244K (G4502A), uma plataforma de microarray de design personalizado, foi usado nos experimentos. Os dados do microarray foram normalizados pelo método Lowess e apresentados como razão Log2 calculada. Informações adicionais sobre o nível dos dados e métodos usados ​​no processo podem ser encontradas no site do TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/). Para conjuntos de dados de RNA-Seq, selecionamos os dados de RNA-Seq de nível 3 que foram produzidos em sequenciadores Illunima HiSeq 2000. Os dados de nível 3 de expressão do gene RNA-Seq contêm contagens que são simplesmente o número de leituras que se sobrepõem a um determinado gene. O número total de leituras para uma determinada transcrição é proporcional ao nível de expressão da transcrição. Os conjuntos de dados microarray e RNA-Seq foram gerados pelos laboratórios localizados na University of North Carolina em Chapel Hill. Um total de 595 GBM e 10 arquivos de dados de microarray cerebrais normais, 163 arquivos de dados RNA-Seq e arquivos de dados clínicos correspondentes foram baixados do site TCGA em 27 de setembro de 2013. Esses conjuntos de dados de microarray para amostras de GBM não mudaram significativamente desde que foram carregados no banco de dados.

Transformação e classificação de dados

Os dados do microarray de expressão do gene Agilent baixados do TCGA são apresentados como razão log2 de GBM / HuRNA ou cérebro normal / HuRNA. Nos experimentos de microarray, Agilent HuRNA (RNA de referência universal humano anteriormente Stratagene HuRNA) foi usado como uma referência comum para calcular a razão Log2. O HuRNA é composto de RNA total agrupado de 10 linhas de células de câncer humano. A fim de eliminar a tendência potencial usando o HuRNA como a referência comum, primeiro transformamos a proporção Log2 original de GBM / HuRNA para a proporção Log2 GBM / cérebro normal usando a seguinte fórmula:

Aqui, a razão Log2 (cérebro normal / HuRNA) é o valor médio das razões log2 dos 10 arquivos de dados do cérebro normal. Em seguida, usamos os dados de expressão do gene transformado, que era a proporção Log2 de GBM em comparação com o cérebro normal, no resto do nosso estudo [26].

Nos conjuntos de dados TCGA, cada conjunto de dados clínicos representou um caso único de paciente. A sobrevivência foi definida como o intervalo de tempo desde a data da cirurgia até a data do óbito. A fim de elucidar uma possível correlação entre IL-13Rα2 expressão gênica e o desfecho clínico, selecionamos apenas pacientes com sobrevida & gt 30 dias, indicando que o paciente sobreviveu da cirurgia inicial e dos tratamentos de radiação. Um total de 428 arquivos de dados de expressão gênica GBM com dados clínicos satisfaziam a condição para a expressão gênica adicional e análise de sobrevivência.

Ao utilizar os conjuntos de dados transformados, classificamos os tumores TCGA GBM em três grupos com base no nível de IL-13Rα2 expressão genetica. Dos 428 tumores de GBM estudados, 128 casos (29,9%) foram classificados no grupo I, que não expressou IL-13Rα2 120 casos (28%) foram identificados no grupo II, o que expressou IL-13Rα2 com razão Log2 de & gt 0 e & lt 2 e 180 casos (42,1%) estavam no grupo III, que foi definido como o IL-13Rα2 grupo altamente expresso com razão Log2 de IL-13Rα2 ≥ 2 (Fig. 1a).

Classificação de tumores GBM com base na análise de expressão da base de dados TCGA para IL-13Rα2 e α1 mRNA: Grupo I: sem expressão Grupo II: expressão baixa a moderada e Grupo III: expressão alta. uma IL-13Rα2 razão log2 b IL-13Rα1 razão log2

A mesma classificação foi usada para IL-13Rα1 expressão genetica. Entre 428 tumores de GBM estudados, 33 casos (7,7%) foram classificados no grupo I, que não expressou IL-13Rα1 328 casos (76,6%) foram identificados no grupo II, que expressou IL-13Rα1 com razão Log2 de & gt 0 e & lt 2 e 67 casos (15,7%) estavam no grupo III, que foi definido como o IL-13Rα1 grupo altamente expresso com razão Log2 de IL-13Rα1 ≥ 2 (Fig. 1b).

Análises estatísticas

Um independente t teste foi realizado para calcular a diferença entre os grupos. A análise de sobrevivência Kaplan-Meier foi realizada para comparar a distribuição de sobrevivência entre diferentes grupos usando o software GraphPad Prism (Versão 5, GraphPad software Inc., San Diego, CA). Um gráfico da análise de Kaplan-Meier com tamanho de amostra apropriado fornece as informações sobre a duração da sobrevivência, o tempo médio de sobrevivência das populações de amostra distintas e a significância da diferença entre as curvas de sobrevivência.


Novas direções de pesquisa

As descobertas dos pesquisadores fornecem informações importantes sobre os mecanismos subjacentes ao câncer de bexiga, que se estima ter causado mais de 15.000 mortes nos Estados Unidos em 2014. TCGA é uma colaboração apoiada e administrada conjuntamente pelo National Cancer Institute (NCI) e o National Human Genome Research Institute (NHGRI), ambas as partes do National Institutes of Health.

"Os cientistas da TCGA Research Network continuam a desvendar as complexidades genômicas de muitos cânceres comuns e frequentemente intratáveis, e essas descobertas estão definindo novas direções de pesquisa e acelerando o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer", disse o diretor do NIH Francis Collins, M.D., Ph.D.

Neste estudo, publicado online em 29 de janeiro de 2014 em Natureza, os pesquisadores examinaram o câncer de bexiga que invade o músculo da bexiga, a forma mais mortal da doença. Os atuais tratamentos padrão para o câncer de bexiga invasivo do músculo incluem cirurgia e radiação combinada com quimioterapia. Não há terapias de segunda linha reconhecidas - segundas opções para tratamentos quando a terapia inicial não funciona - e não há agentes direcionados aprovados para esse tipo de câncer de bexiga. Aproximadamente 72.000 novos casos de câncer de bexiga serão diagnosticados nos Estados Unidos em 2014.

"Este projeto melhorou drasticamente nossa compreensão da base molecular dos cânceres de bexiga e sua relação com outros tipos de câncer", disse o autor principal John Weinstein, MD, Ph.D., professor e presidente do Departamento de Bioinformática e Biologia Computacional do The University of Texas MD Anderson Cancer Center em Houston. "No longo prazo, os potenciais alvos moleculares identificados podem nos ajudar a personalizar a terapia com base nas características do tumor de cada paciente."

"O verdadeiro entusiasmo sobre este projeto é que agora temos um menu de tratamento e direções de pesquisa a seguir", disse Seth Lerner, MD, professor e catedrático de oncologia urológica no Baylor College of Medicine em Houston, e um dos autores sênior do o papel. "O campo está preparado para usar essas informações para fazer novos avanços em direção a terapias para uma forma de câncer de bexiga muito difícil de tratar."

A equipe de pesquisa analisou dados de DNA, RNA e proteínas gerados a partir do estudo de 131 câncer de bexiga músculo-invasivo de pacientes que ainda não haviam sido tratados com quimioterapia, radiação ou qualquer tipo de terapia. Os cientistas encontraram mutações recorrentes em 32 genes, incluindo nove que não eram conhecidos por terem sofrido mutação significativa. Eles descobriram mutações no TP53 gene em quase metade das amostras de tumor e mutações e outras aberrações na via RTK / RAS (que é comumente afetada em cânceres) em 44 por cento dos tumores. TP53 produz a proteína supressora de tumor p53, que ajuda a regular a divisão celular. RTK / RAS está envolvido na regulação do crescimento e desenvolvimento celular.

Os pesquisadores também mostraram que os genes que regulam a cromatina - uma combinação de DNA e proteína dentro do núcleo da célula que determina como os genes são expressos - sofreram mutação mais frequente no câncer de bexiga do que em qualquer outro câncer comum estudado até agora. Esses achados sugerem a possibilidade de desenvolvimento de terapias para direcionar as alterações na remodelação da cromatina.

No geral, os pesquisadores identificaram potenciais alvos de drogas em 69 por cento dos tumores avaliados. Eles encontraram mutações frequentes no ERBB2, ou HER2, gene. Os pesquisadores também identificaram mutações recorrentes, bem como fusões envolvendo outros genes, como FGFR3 e na via PI3-quinase / AKT / mTOR, que ajudam a controlar a divisão e o crescimento celular e para os quais já existem drogas direcionadas.

Porque o HER2 gene e sua proteína codificada, HER2 - que afeta o crescimento e o desenvolvimento celular - estão implicados em uma porção significativa dos cânceres de mama, os cientistas gostariam de descobrir se novos agentes em desenvolvimento contra o câncer de mama também podem ser eficazes no tratamento de subconjuntos de pacientes com câncer de bexiga.

"Organizamos nosso atendimento médico em torno do sistema de órgãos afetados", disse o Dr. Lerner. "Pensamos em cada um desses cânceres como tendo suas próprias características únicas ao órgão afetado. Cada vez mais, estamos descobrindo que os cânceres cruzam essas linhas no nível molecular, onde alguns cânceres individuais que afetam órgãos diferentes são muito semelhantes. Durante o desenvolvimento pré-clínico e clínico, esperamos que, em vez de tratar 10% dos cânceres de mama ou 5% dos cânceres de bexiga, eventualmente faça sentido tratar vários tipos de câncer onde o alvo é expresso ”. O mesmo tema está presente no projeto Pan-Cancer do TCGA, que visa identificar semelhanças genômicas entre os tipos de câncer, com o objetivo de obter uma compreensão mais global do comportamento e do desenvolvimento do câncer.

"É cada vez mais evidente que existem semelhanças genômicas entre os cânceres que podemos tirar proveito no futuro", disse o diretor do NHGRI, Eric D. Green, M.D., Ph.D. "TCGA está nos fornecendo um repertório de possibilidades para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer."

Os cientistas também descobriram uma possível conexão viral com o câncer de bexiga. Sabe-se que os vírus do papiloma animal podem causar câncer de bexiga. Em um pequeno número de casos, o DNA de vírus - principalmente do HPV16, uma forma do vírus responsável pelo câncer cervical - foi encontrado em tumores de bexiga. Isso sugere que a infecção viral pode contribuir para o desenvolvimento do câncer de bexiga.

O tabaco é um importante fator de risco para câncer de bexiga, mais de 70 por cento dos casos analisados ​​neste estudo ocorreram em ex-fumantes ou atuais. No entanto, a análise não identificou grandes diferenças moleculares entre os tumores que se desenvolveram em pacientes com ou sem história de tabagismo.

"O retrato molecular definitivo do câncer de bexiga pela Rede TCGA revelou uma gama promissora de alvos terapêuticos em potencial que fornece um modelo para investigações sobre a atividade de novos agentes terapêuticos existentes neste câncer", disse Louis Staudt, MD, Ph.D. ., diretor, NCI Center for Cancer Genomics.

Os dados TCGA estão disponíveis gratuitamente para pré-publicação para a comunidade de pesquisa por meio do Portal de Dados TCGA

Este trabalho foi apoiado pelos seguintes subsídios do NIH: U54HG003273, U54HG003067, U54HG003079, U24CA143799, U24CA143835, U24CA143840, U24CA143843, U24CA143845, U24CA143848, U24CA14243858, U24CA143835, U24CA143840, U24CA143843, U24CA143845, U24CA143848, U24CA14243858, U24CA143866, U83CA143866, U24CA14243858, U23CA143866, U24CA143867, U24CA143866, U24CA143858, U83CA143866, U24CA142467, U83CA143866, U24CA14243858, U83CA143866, U24CA142467, U83CA143866, U24CA14243858, U83CA143866, U24CA14243858, U23CA143866, U24CA142467

Referência: The Cancer Genome Atlas Research Network. Caracterização molecular abrangente do carcinoma da bexiga urotelial. Natureza. Online em 29 de janeiro de 2014. DOI: 10.1038 / nature12965.


Estudo de câncer de bexiga TCGA revela potenciais alvos de drogas, semelhanças com vários tipos de câncer

Os investigadores da Rede de Pesquisa do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) identificaram novos alvos terapêuticos potenciais para uma das principais formas de câncer de bexiga, incluindo genes e vias importantes que são interrompidas na doença. Eles também descobriram que, em nível molecular, alguns subtipos de câncer de bexiga - também conhecido como carcinoma urotelial - se assemelham a subtipos de câncer de mama, cabeça e pescoço e pulmão, sugerindo rotas semelhantes de desenvolvimento.

As descobertas dos pesquisadores fornecem informações importantes sobre os mecanismos subjacentes ao câncer de bexiga, que se estima ter causado mais de 15.000 mortes nos Estados Unidos em 2014. TCGA é uma colaboração apoiada e administrada conjuntamente pelo National Cancer Institute (NCI) e o National Human Genome Research Institute (NHGRI), ambas as partes do National Institutes of Health.

"Os cientistas da TCGA Research Network continuam a desvendar as complexidades genômicas de muitos cânceres comuns e frequentemente intratáveis, e essas descobertas estão definindo novas direções de pesquisa e acelerando o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer", disse o diretor do NIH Francis Collins, M.D., Ph.D.

Neste estudo, publicado online em 29 de janeiro de 2014 na Nature, os pesquisadores examinaram o câncer de bexiga que invade o músculo da bexiga, a forma mais mortal da doença. Os atuais tratamentos padrão para o câncer de bexiga invasivo do músculo incluem cirurgia e radiação combinada com quimioterapia. Não há terapias de segunda linha reconhecidas - segundas opções para tratamentos quando a terapia inicial não funciona - e não há agentes direcionados aprovados para esse tipo de câncer de bexiga. Aproximadamente 72.000 novos casos de câncer de bexiga serão diagnosticados nos Estados Unidos em 2014.

"Este projeto melhorou drasticamente nossa compreensão da base molecular dos cânceres de bexiga e sua relação com outros tipos de câncer", disse o autor principal John Weinstein, MD, Ph.D., professor e presidente do Departamento de Bioinformática e Biologia Computacional da The University of Texas MD Anderson Cancer Center em Houston. “A longo prazo, os potenciais alvos moleculares identificados podem nos ajudar a personalizar a terapia com base nas características do tumor de cada paciente.”

“The real excitement about this project is that we now have a menu of treatment and research directions to pursue,” said Seth Lerner, M.D., professor and chair in urologic oncology at Baylor College of Medicine in Houston, and one of the senior authors of the paper. “The field is poised to use this information to make new advances toward therapies for a very-difficult-to-treat form of bladder cancer.”

The research team analyzed DNA, RNA and protein data generated from the study of 131 muscle-invasive bladder cancer from patients who had not yet been treated with chemotherapy. The scientists found recurrent mutations in 32 genes, including nine that were not previously known to be significantly mutated. They discovered mutations in the TP53 gene in nearly half of the tumor samples, and mutations and other aberrations in the RTK/RAS pathway (which is commonly affected in cancers) in 44 percent of tumors. TP53 makes the p53 tumor suppressor protein, which helps regulate cell division. RTK/RAS is involved in regulating cell growth and development.

The investigators also showed that genes that regulate chromatin — a combination of DNA and protein within a cell’s nucleus that determines how genes are expressed — were more frequently mutated in bladder cancer than in any other common cancer studied to date. These findings suggest the possibility of developing therapies to target alterations in chromatin remodeling.

Overall, the researchers identified potential drug targets in 69 percent of the tumors evaluated. They found frequent mutations in the ERBB2, or HER2, gene. The researchers also identified recurring mutations as well as fusions involving other genes such as FGFR3 and in the PI3-kinase/AKT/mTOR pathway, which help control cell division and growth and for which targeted drugs already exist.

Because the HER2 gene and its encoded protein, HER2 — which affects cell growth and development — are implicated in a significant portion of breast cancers, scientists would like to find out if new agents under development against breast cancer can also be effective in treating subsets of bladder cancer patients.

“We’ve organized our medical care around the affected organ system,” Dr. Lerner said. “We have thought of each of these cancers as having its own characteristics unique to the affected organ. Increasingly, we are finding that cancers cross those lines at the molecular level, where some individual cancers affecting different organs look very similar. As targeted drug agents go through preclinical and clinical development, we hope that rather than treating 10 percent of breast cancers or 5 percent of bladder cancers, it eventually will make sense to treat multiple cancer types where the target is expressed.” The same theme runs through TCGA’s Pan-Cancer project, which is aimed at identifying genomic similarities across cancer types, with the goal of gaining a more global understanding of cancer behavior and development.

“It is increasingly evident that there are genomic commonalities among cancers that we can take advantage of in the future,” said NHGRI Director Eric D. Green, M.D., Ph.D. “TCGA is providing us with a repertoire of possibilities for developing new cancer therapeutics.”

The scientists also uncovered a potential viral connection to bladder cancer. It is known that animal papilloma viruses can cause bladder cancer. In a small number of cases, DNA from viruses — notably, from HPV16, a form of the virus responsible for cervical cancer — was found in bladder tumors. This suggests that viral infection can contribute to bladder cancer development.

Tobacco is a major risk factor for bladder cancer more than 70 percent of the cases analyzed in this study occurred in former or current smokers. However, the analysis did not identify major molecular differences between the tumors that developed in patients with or without a history of smoking.

“The definitive molecular portrait of bladder cancer by the TCGA Network has uncovered a promising array of potential therapeutic targets that provides a blueprint for investigations into the activity of existing and novel therapeutic agents in this cancer,” said Louis Staudt, M.D., Ph.D., director, NCI Center for Cancer Genomics.

TCGA data are freely available prepublication to the research community through the TCGA Data Portal and .

To date, TCGA Research Network has published analyses on these cancers:

This work was supported by the following grants from NIH: U54HG003273, U54HG003067, U54HG003079, U24CA143799, U24CA143835, U24CA143840, U24CA143843, U24CA143845, U24CA143848, U24CA143858, U24CA143866, U24CA143867, U24CA143882, U24CA143883, and U24CA144025.

The TCGA Research Network consists of more than 150 researchers at dozens of institutions across the nation. A list of participants is available at http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. More details about The Cancer Genome Atlas, including Quick Facts, Q&A, graphics, glossary, a brief guide to genomics and a media library of available images can be found at http://cancergenome.nih.gov.

NCI leads the National Cancer Program and the NIH effort to dramatically reduce the prevalence of cancer and improve the lives of cancer patients and their families, through research into prevention and cancer biology, the development of new interventions, and the training and mentoring of new researchers. For more information about cancer, please visit the NCI website at http://www.cancer.gov or call NCI's Cancer Information Service at 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

NHGRI is one of the 27 institutes and centers at the National Institutes of Health. The NHGRI Extramural Research Program supports grants for research and training and career development at sites nationwide. Additional information about NHGRI can be found at http://www.genome.gov.

About the National Institutes of Health (NIH): NIH, the nation's medical research agency, includes 27 Institutes and Centers and is a component of the U.S. Department of Health and Human Services. NIH is the primary federal agency conducting and supporting basic, clinical, and translational medical research, and is investigating the causes, treatments, and cures for both common and rare diseases. For more information about NIH and its programs, visit www.nih.gov.

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Referência

The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Natureza. Online January 29, 2014. DOI: 10.1038/nature12965.


Conclusão

Recent advances in cancer screening and next-generation sequencing technology have set the stage for an unprecedented opportunity to characterize the genomic alterations associated with premalignant disease progression. While TCGA has provided us with a comprehensive catalog of driver genes for each tumor type, the sequence of these genomic events that characterize the progression of premalignant lesions to invasive cancer remains to be unraveled. In addition, we know little about how changes in the immune cells and premalignant microenvironment contribute to disease initiation and progression. Comprehensive profiling of genomic and microenvironment changes that occur longitudinally in premalignant lesions as they progress towards (or regress away from) invasive cancer, a “Pre-Cancer Genome Atlas (PCGA),” will provide novel targets for disease interception that can be used to both develop early detection biomarkers as well as enable personalized therapeutic approaches. Creation of this PCGA will require a multi-institutional and multidisciplinary collaborative big-data “pre-cancer moonshot” effort (consistent and aligned with the recent Obama/Biden initiative) to collect, annotate, and profile premalignant lesions across multiple tumor types. This initiative will also require development of novel high-throughput functional screens in the premalignant em vitro setting as well as na Vivo models of premalignancy to test the functional role of candidate genes and immune cell types. Ultimately, the PCGA will help usher in a new era of precision medicine for cancer detection and prevention.


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