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Por que as células de memória do sistema imunológico adaptativo não são ativadas imediatamente após serem criadas?

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Por que as células B e T de memória do sistema imunológico adaptativo não são ativadas imediatamente após serem criadas?

Como este vídeo explica, eles são criados no calor da batalha. Não existem condições para ativação? Que mecanismo os impede de serem ativados imediatamente?


Por que as células de memória do sistema imunológico adaptativo não são ativadas imediatamente após serem criadas? - Biologia

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    Maturação de células T

    As células T se originam de células-tronco hematopoéticas na medula óssea e sofrem seleção positiva e negativa no timo para amadurecer.

    Objetivos de aprendizado

    Descreva a maturação de células T

    Principais vantagens

    Pontos chave

    • Os progenitores hematopoiéticos derivados de células-tronco hematopoiéticas povoam o timo e se expandem por divisão celular para gerar uma grande população de timócitos imaturos. Depois que o timo se torna inativo mais tarde na vida, as células T imaturas existentes irão proliferar por meio da expansão clonal.
    • Cerca de 98% dos timócitos morrem durante os processos de desenvolvimento no timo, falhando na seleção positiva ou na seleção negativa, enquanto os outros 2% sobrevivem e deixam o timo para se tornarem células T imunocompetentes maduras.
    • Durante a seleção positiva, apenas as células T que podem se ligar ao MHC são mantidas vivas. O resto é morto por um sinal apoptótico de forma que as células T não funcionais não entrem no corpo e excluam as células T funcionais.
    • Durante a seleção negativa, a maioria das células T que se ligam facilmente aos antígenos próprios são mortas. Alguns são mantidos vivos e se diferenciam em células T reg, que ajudam a prevenir respostas imunológicas mediadas por células hiperativas.
    • As doenças autoimunes podem ser causadas por anticorpos ou células T que podem se ligar a antígenos próprios, causando danos aos próprios órgãos e tecidos. Eles podem ser causados ​​por uma seleção negativa malsucedida e geralmente têm um componente genético.

    Termos chave

    • timo: Glândula endócrina que consiste principalmente de tecido linfático primário que é o local de maturação e seleção dos linfócitos.
    • seleção negativa: O processo pelo qual as células T são rastreadas para que aquelas com alta afinidade para se ligarem a antígenos próprios (e potencialmente causando autoimunidade) sejam destruídas.
    • Seleção positiva: O processo pelo qual as células T são rastreadas para que apenas aquelas capazes de se ligar ao MHC sejam mantidas vivas.

    As células T pertencem a um grupo de células brancas do sangue conhecidas como linfócitos e desempenham um papel central no ramo mediado por células do sistema imunológico adaptativo. Eles se distinguem de outros linfócitos, como células B e células natural killer (células NK), pela presença de um receptor de células T (TCR) na superfície celular. As células T são produzidas na medula óssea, mas viajam para o timo para amadurecer. As células T podem ser células T auxiliares ou células T citotóxicas com base no fato de expressarem glicoproteína CD4 (auxiliar) ou CD8 (citotóxica).

    Maturação de células T

    Todas as células T se originam de células-tronco hematopoéticas da medula óssea, que são capazes de se diferenciar em qualquer tipo de glóbulo branco. As células T imaturas que migram para o timo são chamadas de timócitos. Os primeiros timócitos não expressam CD4 nem CD8 e, portanto, são classificados como células duplo-negativas (CD4-CD8-). À medida que progridem em seu desenvolvimento, eles se tornam timócitos duplo-positivos (CD4 + CD8 +) e finalmente amadurecem em timócitos positivos simples (CD4 + CD8- ou CD4-CD8 +) que são liberados do timo para os tecidos periféricos. Normalmente, esses timócitos maduros ainda são referidos como & # 8220 imaturos & # 8221 ou & # 8220naive & # 8221 porque não foram apresentados com um antígeno. Eles viajam para locais que contêm tecido linfóide secundário, como os gânglios linfáticos e amígdalas, onde se apresentam os antígenos. Isso facilita o desenvolvimento da imunidade adaptativa específica do antígeno.

    O timo contribui com menos células à medida que a pessoa envelhece. Como sua massa funcional encolhe cerca de 3% ao ano durante a meia-idade, há uma queda correspondente na produção tímica de células T ingênuas, deixando a expansão clonal de células T imaturas desempenhando um papel maior na proteção de indivíduos mais velhos. O timo é, portanto, considerado importante na construção de um grande estoque de células T ingênuas logo após o nascimento, que podem funcionar posteriormente sem o suporte do timo.

    Seleção Positiva de Células T

    Durante a maturação dos timócitos, 98% das células T são descartadas por seleção, este é um mecanismo projetado para garantir que as células T funcionem sem maiores problemas. A seleção positiva designa células T capazes de interagir com MHC. Timócitos duplo-positivos (CD4 + / CD8 +) movem-se profundamente no tecido do córtex tímico, onde são apresentados a autoantígenos. Estes são expressos por células epiteliais corticais tímicas que expressam moléculas MHC I e MHC II na superfície das células corticais. Apenas os timócitos que interagem com MHC I ou MHC II receberão um sinal de sobrevivência vital & # 8220. & # 8221 Aqueles que podem & # 8217t interagir sofrerão apoptose (morte celular). Isso garante a funcionalidade das células T, uma vez que as células T com receptores não funcionais não podem receber antígenos e, portanto, são inúteis para o sistema imunológico. Se as células T não funcionais fossem permitidas em circulação, elas impediriam as células T funcionais e diminuiriam a taxa na qual as respostas imunes adaptativas são formadas. A grande maioria dos timócitos morre durante esse processo.

    A diferenciação de um timócito em uma versão auxiliar ou citotóxica também é determinada durante a seleção positiva. Células duplamente positivas (CD4 + / CD8 +) que são selecionadas positivamente em moléculas de MHC de classe II eventualmente se tornarão células T auxiliares CD4 +, enquanto células selecionadas positivamente em moléculas de MHC de classe I amadurecem em células T citotóxicas CD8 +. Uma célula T é então sinalizada pelo timo para se tornar uma célula CD4 +, reduzindo a expressão de seus receptores de superfície celular CD8. Se a célula não perder o sinal, ela continuará reduzindo o CD8 e se tornará uma célula CD4 +, única célula positiva. Mas se houver uma interrupção do sinal, ele irá reduzir as moléculas CD4, eventualmente se tornando uma célula CD8 +, única positiva. Esse processo não remove os timócitos que podem ficar sensibilizados contra os autoantígenos, o que causa autoimunidade. As células potencialmente autoimunes são removidas pelo processo de seleção negativa.

    Seleção Negativa de Células T

    A seleção negativa remove os timócitos que são capazes de se ligar fortemente aos autoantígenos apresentados pelo MHC. Os timócitos que sobrevivem à seleção positiva migram em direção ao limite do córtex tímico e da medula tímica (a parte do timo onde as células T entram na circulação). Enquanto na medula, eles são novamente apresentados com autoantígenos em complexo com moléculas de MHC nas células epiteliais do timo. Os timócitos que interagem muito fortemente com o antígeno recebem um sinal apoptótico que leva à morte celular.

    Células sanguíneas: Micrografia eletrônica de varredura de linfócitos T (direita), uma plaqueta (centro) e um glóbulo vermelho (esquerda).

    No entanto, algumas células são selecionadas para se tornarem células T-reg, que retêm sua capacidade de se ligar a autoantígenos a fim de suprimir respostas imunes hiperativas. Essas células podem ser protetoras contra a autoimunidade. As células restantes saem do timo como células T maduras ingênuas. Esse processo é um importante componente da tolerância central, processo que impede a formação de células T autorreativas, capazes de induzir doenças autoimunes no hospedeiro. As doenças autoimunes refletem uma perda da tolerância central na qual as células B e T do próprio corpo tornam-se sensibilizadas para os autoantígenos. Muitos distúrbios autoimunes são mediados principalmente por anticorpos, mas alguns são mediados por células T. Um exemplo da última é a doença de Crohn & # 8217s, na qual as células T atacam o cólon. Essas doenças autoimunes podem ser causadas por problemas de seleção negativa e tendem a ter componentes genéticos.


    O sistema imunológico adaptativo

    O sistema imunológico adaptativo é ativado quando o sistema inato não consegue eliminar os patógenos do corpo. É composto por uma variedade de células e moléculas, entre as quais os linfócitos e os anticorpos são os elementos-chave.

    Os linfócitos surgem continuamente de células progenitoras na medula óssea. Os linfócitos sintetizam receptores de superfície celular ou secretam proteínas que se ligam especificamente a moléculas estranhas. Essas proteínas secretadas são conhecidas como anticorpos. Qualquer molécula que pode se ligar a um anticorpo é chamada de antígeno. O termo anticorpo é usado indistintamente com imunoglobulina.

    Os patógenos ligados aos anticorpos são marcados para eliminação ou destruição.

    A maioria das funções do sistema imunológico adaptativo pode ser descrita agrupando os linfócitos em três tipos básicos:

    A resposta imune adaptativa pode ser humoral ou mediada por células. A resposta humoral é mediada por linfócitos B, que liberam anticorpos específicos para o agente infeccioso. A resposta mediada por células envolve a ligação de linfócitos T citotóxicos a células estranhas ou infectadas, seguida pela lise dessas células.

    As células Th estão envolvidas em ambas as respostas por meio da liberação de proteínas citocinas. Todos os três tipos de linfócitos carregam receptores de superfície celular que podem se ligar a antígenos. Todos os receptores de antígenos são glicoproteínas e apenas um tipo de receptor é sintetizado em qualquer célula. A especificidade do sistema imunológico é conferida pelo fato de que uma célula reconhece apenas um antígeno.


    O sistema imunológico adaptativo: Combatendo os germes diretamente Informações sobre $ CMS_IF (! Tt_headline.isEmpty) $ CMS_VALUE (tt_headline.toText (false) .convert2) $ CMS_END_IF $

    O sistema imunológico adaptativo assume o controle se o sistema imunológico inato não for capaz de destruir os germes. Ele tem como alvo específico o tipo de germe que está causando a infecção. Mas, para fazer isso, primeiro é necessário identificar o germe. Isso significa que ele é mais lento para responder do que o sistema imunológico inato, mas quando o faz é mais preciso. Ele também tem a vantagem de ser capaz de & # 34 lembrar & # 34 germes, portanto, da próxima vez que um germe conhecido for encontrado, o sistema imunológico adaptativo pode responder mais rápido.

    Essa memória também é a razão pela qual existem algumas doenças que você só pode ter uma vez na vida, porque depois disso seu corpo fica “imune”. Pode levar alguns dias para o sistema imunológico adaptativo responder na primeira vez que entrar em contato com o germe, mas na próxima vez o corpo poderá reagir imediatamente. A segunda infecção geralmente nem é notada, ou é pelo menos mais branda.

    O sistema imunológico adaptativo é composto por:

    • Linfócitos T no tecido entre as células do corpo
    • Linfócitos B, também encontrados no tecido entre as células do corpo
    • Anticorpos no sangue e outros fluidos corporais

    O que é imunidade ativa?

    A imunidade ativa é definida como imunidade a um patógeno que ocorre após a exposição ao referido patógeno.

    Quando o corpo é exposto a um novo agente de doença, as células B, um tipo de glóbulo branco, criam anticorpos que ajudam a destruir ou neutralizar o agente de doença. Os anticorpos são proteínas em forma de y que são capazes de se ligar a locais em toxinas ou patógenos chamados antígenos.

    Os anticorpos são específicos da doença, o que significa que cada anticorpo protege o corpo de apenas um agente da doença. Por exemplo, os anticorpos produzidos quando o corpo detecta o vírus que causa a caxumba não fornecem nenhuma defesa contra os vírus do resfriado ou da gripe.

    Um diagrama mostrando os diferentes tipos de imunidade ativa e passiva

    Quando as células B encontram um patógeno, elas criam células de memória, além de anticorpos. As células de memória são um tipo de célula B produzida após a infecção primária que pode reconhecer o patógeno. As células de memória podem sobreviver por décadas, esperando dentro do corpo até que o patógeno invada novamente. Quando o corpo é exposto ao patógeno pela segunda vez, a resposta imune é mais robusta, abordando rapidamente o agente da doença.

    A imunidade não ocorre imediatamente após a exposição à doença. Pode levar dias ou semanas após a primeira exposição para que a imunidade ativa se desenvolva. Mas, uma vez que o faça, a proteção pode durar uma vida inteira.

    A imunidade ativa pode ocorrer de duas maneiras: naturalmente ou por meio de uma imunização.

    Imunidade natural

    A imunidade natural é criada quando uma pessoa é infectada por uma doença. Considere, por exemplo, alguém que foi infectado com varicela. Após a infecção inicial, o corpo desenvolve imunidade contra a doença. Essa imunidade ativa natural é a razão pela qual as pessoas que pegam catapora são imunes à doença por muitas décadas.

    Imunidade induzida por vacina

    Também conhecida como imunidade ativa artificial, uma pessoa pode desenvolver uma resistência a uma doença após uma imunização. Uma imunização é definida como o processo pelo qual alguém fica protegido contra uma doença específica por meio da administração de uma vacina.

    As vacinas usam uma forma enfraquecida ou morta de uma doença para estimular uma resposta imunológica. As vacinas são normalmente administradas por meio de uma injeção. No entanto, existem vacinas administradas pela boca ou como spray nasal.

    Quando o sistema imunológico de uma pessoa detecta o patógeno enfraquecido ou morto, ele começa a tomar medidas para destruí-lo. Isso inclui a formação de novos anticorpos e células de memória específicas para aquele patógeno. No futuro, se o corpo for exposto ao referido patógeno, serão criados anticorpos para proteger o corpo.

    A vacinação e a imunidade são essenciais para manter grandes populações protegidas contra doenças infecciosas. Por exemplo, a vacina contra a gripe evita que milhões de pessoas sejam infectadas com a gripe todos os anos.


    Imunidade ativa

    Os indivíduos dependem mais da imunidade ativa do que da passiva. A imunidade ativa é criada pelo nosso próprio sistema imunológico quando somos expostos a um potencial agente causador de doenças (ou seja, patógeno). Na maioria das vezes, estamos expostos a esses patógenos potenciais naturalmente ao longo do dia - no ar que respiramos, nos alimentos que comemos e nas coisas que tocamos. Felizmente, a maioria dessas exposições é a agentes que não resultam em doenças, seja porque são inofensivos ou porque nosso sistema imunológico trabalha para neutralizá-los.

    Além de “combater” esses patógenos, a imunidade ativa é importante porque dura muito tempo na forma de memória imunológica. A memória imunológica consiste em células B e T que podem reconhecer um determinado patógeno (ver "Sistema imunológico adaptativo"). Essas células circulam em níveis baixos em nossos corpos e, se “ativadas” pelo reconhecimento desse patógeno em suas viagens, elas rapidamente começam a se multiplicar e a sinalizar para que outros elementos do sistema imunológico também sejam ativados. As células de memória são cruciais por dois motivos. Primeiro, eles permitem que nosso sistema imunológico responda rapidamente. Em segundo lugar, eles são específicos para o patógeno, de modo que a resposta imune está pronta no momento em que o patógeno é encontrado (ver "Memória imunológica").

    Porque não sabemos sobre a maior parte do trabalho que nosso sistema imunológico faz, muitas vezes não pensamos sobre o quão ocupado ele está. Mas, a realidade é que, assim como nossos corações e pulmões, nosso sistema imunológico está trabalhando constantemente para nos manter saudáveis. Esse esforço é evidenciado pelo fato de que nosso sistema imunológico gera gramas de anticorpos todos os dias!

    As vacinas contribuem para a imunidade ativa, fornecendo-nos uma maneira controlada de criar uma resposta imunológica. Quando uma vacina é introduzida, nosso sistema imunológico a trata como qualquer outra exposição. Funciona para impedir o “ataque” e, nesse processo, desenvolve-se a memória imunológica. Como as vacinas são elaboradas de forma a não causar doenças, obtemos os benefícios da exposição sem os riscos associados ao combate a uma infecção natural. Dessa forma, as vacinas oferecem ao nosso sistema imunológico a chance de “treinar” para um encontro futuro e nos fornecem um “atalho” para a proteção. Ganhamos a imunidade que segue sobrevivendo a uma infecção natural sem ter que pagar o preço da infecção natural.


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    Conteúdo

    A ideia de que o mRNA poderia ser usado para fins terapêuticos foi realizada pela primeira vez em 1989 por pesquisadores da Vical, uma start-up de biotecnologia californiana. [3] [15] Pesquisadores trabalhando com o Instituto Salk naquele ano publicaram um artigo mostrando que as nanopartículas poderiam transfectar mRNA em células. [16] [15] Em 1990, Jon Wolff da Universidade de Wisconsin colaborou com pesquisadores da Vical e relatou resultados positivos onde mRNA "nu" (ou desprotegido) foi injetado no músculo de camundongos. [3] [17] Esses estudos foram a primeira evidência de que o mRNA transcrito in vitro (IVT) poderia fornecer a informação genética para produzir proteínas no tecido celular vivo. [3]

    A demonstração de em vitro atividade de mRNA transcrita em animais por Vical e pela Universidade de Wisconsin em 1990, [18] [19] levou logo depois à proposta de mRNA para fins de imunização. [20] [21] Em 1993, Martinon demonstrou que o RNA encapsulado em lipossomas poderia estimular as células T in vivo e, em 1994, Zhou e Berglund publicaram a primeira evidência de que o RNA poderia ser usado como vacina para eliciar imunidades humoral e celular resposta contra um patógeno. [3] [22] [23]

    O bioquímico húngaro Katalin Karikó tentou resolver algumas das principais barreiras técnicas para a introdução de mRNA nas células na década de 1990. Karikó fez parceria com o imunologista americano Drew Weissman e, em 2005, eles publicaram um artigo conjunto que resolveu uma das principais barreiras técnicas usando nucleosídeos modificados para obter mRNA dentro das células sem disparar o sistema de defesa do corpo. [3] [24] Karikó chegou ao seu insight principal depois de se concentrar em por que o RNA de transferência usado como controle em um experimento não provocou a mesma reação imunológica que o RNA mensageiro. [25] O biólogo de células-tronco de Harvard Derrick Rossi (então em Stanford) leu o artigo de Karikó e Weissman e reconheceu que seu trabalho era "inovador", [24] e em 2010 fundou a biotecnologia Moderna com foco em mRNA junto com Robert Langer, que também viu seu potencial no desenvolvimento de vacinas. [24] [3] Moderna e BioNTech licenciaram o trabalho de Karikó e Weissman. [24]

    Em 2010, a agência governamental dos EUA DARPA lançou um programa de pesquisa em biotecnologia denominado ADEPT como parte de sua missão de desenvolver tecnologias emergentes para os militares dos EUA. [26] Em 2011, a DARPA reconheceu o potencial da tecnologia de ácido nucléico para defesa contra pandemias e começou a investir no campo por meio da ADEPT. [26] [27] As concessões da DARPA foram vistas como um voto de confiança que por sua vez encorajou outras agências governamentais e investidores privados a também investir em tecnologia de mRNA. [27] Em 2013, a DARPA concedeu uma doação de US $ 25 milhões à Moderna. [28]

    Até 2020, essas empresas de mRNA de biotecnologia tiveram resultados insatisfatórios testando drogas de mRNA para doenças cardiovasculares, metabólicas e renais, alvos selecionados para câncer e doenças raras, como a síndrome de Crigler-Najjar, com a maioria descobrindo que os efeitos colaterais dos métodos de entrega de mRNA eram muito graves. [29] [30] Vacinas de mRNA para uso humano foram desenvolvidas e testadas para as doenças raiva, zika, citomegalovírus e influenza, embora essas vacinas de mRNA não tenham sido licenciadas. [31] Muitas grandes empresas farmacêuticas abandonaram a tecnologia, [29] enquanto algumas empresas de biotecnologia voltaram a se concentrar na área menos lucrativa das vacinas, onde as doses seriam em níveis mais baixos e os efeitos colaterais seriam reduzidos. [29] [32]

    No início da pandemia de COVID-19, nenhum medicamento ou vacina de mRNA havia sido licenciado para uso em humanos. Em dezembro de 2020, a Moderna e a Pfizer – BioNTech obtiveram autorização de uso de emergência para suas vacinas COVID-19 baseadas em mRNA, que haviam sido financiadas pela Operação Warp Speed ​​(diretamente no caso da Moderna e indiretamente para a Pfizer – BioNTech). [24] Em 2 de dezembro de 2020, sete dias após seu teste final de oito semanas, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido se tornou o primeiro regulador global de medicamentos da história a aprovar uma vacina de mRNA, concedendo autorização de emergência para a Pfizer– Vacina BNT162b2 COVID-19 da BioNTech para uso generalizado. [7] [8] [33] O CEO da MHRA, June Raine, disse que "nenhum canto foi cortado para aprová-lo", [34] e que "os benefícios superam qualquer risco". [35] [36] Em 11 de dezembro de 2020, a FDA concedeu autorização de uso de emergência para a vacina Pfizer – BioNTech COVID-19. [37]

    O objetivo de uma vacina é estimular o sistema imunológico adaptativo a criar anticorpos que visem precisamente aquele patógeno específico. Os marcadores do patógeno que os anticorpos visam são chamados de antígenos. [38]

    As vacinas de mRNA operam de maneira muito diferente de uma vacina tradicional. [1] As vacinas tradicionais estimulam uma resposta de anticorpos ao injetar antígenos, um vírus atenuado (vírus enfraquecido ou inofensivo) ou um vetor viral codificador de antígeno recombinante (vírus transportador projetado para ter antígenos [ citação necessária ]) nos músculos. Esses ingredientes contendo antígenos são preparados e cultivados fora do corpo.

    Em contraste, as vacinas de mRNA introduzem um fragmento de curta duração [39] criado sinteticamente da sequência de RNA de um vírus no indivíduo vacinado. Esses fragmentos de mRNA são captados por células dendríticas - um tipo de célula do sistema imunológico - por fagocitose. [40] As células dendríticas usam sua própria maquinaria interna (ribossomos) para ler o mRNA e produzir os antígenos virais que o mRNA codifica antes de destruir o mRNA. [4] Embora as células não imunes possam absorver o mRNA da vacina, fabricar picos e exibir picos em suas superfícies, as células dendríticas absorvem os glóbulos de mRNA muito mais prontamente. [41]

    Uma vez que os antígenos virais são produzidos pela célula hospedeira, os processos normais do sistema imunológico adaptativo são seguidos. Os antígenos são decompostos por proteassomas, então as moléculas de MHC de classe I e classe II se ligam ao antígeno e o transportam para a membrana celular, "ativando" a célula dendrítica. [42] [ verificação falhada ] Uma vez que as células dendríticas são ativadas, elas migram para os linfonodos, onde o antígeno é apresentado às células T e B. [43] Isso eventualmente leva à produção de anticorpos que são especificamente direcionados ao antígeno, resultando em imunidade. [38]

    O benefício de usar mRNA para que as células hospedeiras produzam o antígeno é que o mRNA é muito mais fácil para os criadores da vacina produzirem do que proteínas do antígeno ou vírus atenuados. [42] [1] [4] Outro benefício é a velocidade de design e produção. Moderna projetou sua vacina de mRNA-1273 para COVID-19 em 2 dias. [44] Outra vantagem das vacinas de RNA é que, como os antígenos são produzidos dentro da célula, eles estimulam a imunidade celular, bem como a imunidade humoral. [6] [45]

    As vacinas de mRNA não afetam ou reprogramam o DNA dentro da célula. O fragmento de mRNA sintético é uma cópia da parte específica do RNA viral que carrega as instruções para construir o antígeno do vírus (um pico de proteína, no caso das principais vacinas de mRNA do coronavírus), e não está relacionado ao DNA humano. Este equívoco foi divulgado quando as vacinas de mRNA COVID-19 ganharam destaque público e é uma teoria da conspiração desmentida. [46] [47]

    O mRNA deve se degradar nas células após a produção da proteína estranha. No entanto, como a formulação específica (incluindo a composição exata do revestimento de liberação do fármaco com nanopartículas lipídicas) é mantida em sigilo pelos fabricantes das vacinas de mRNA, os detalhes e os horários ainda não foram pesquisados ​​por terceiros. [48]

    O método de entrega da vacina pode ser amplamente classificado se a transferência de RNA para as células ocorre dentro de (na Vivo) ou fora (ex vivo) o organismo. [3]

    Ex vivo

    As células dendríticas são um tipo de células imunes que exibem antígenos em suas superfícies, levando a interações com células T para iniciar uma resposta imune. As células dendríticas podem ser coletadas de pacientes e programadas com o mRNA desejado. Em seguida, eles podem ser administrados novamente em pacientes para criar uma resposta imunológica. [49]

    Na Vivo

    Desde a descoberta de que a introdução em vitro mRNA transcrito leva à expressão na Vivo após a administração direta, na Vivo as abordagens tornaram-se cada vez mais atraentes. [50] Eles oferecem algumas vantagens sobre ex vivo métodos, particularmente evitando o custo de colheita e adaptação de células dendríticas de pacientes e imitando uma infecção regular. Ainda existem obstáculos a serem superados por esses métodos para que a vacinação com RNA seja um procedimento potente. Os mecanismos evolutivos que impedem a infiltração de material nucleico desconhecido e promovem a degradação por RNases precisam ser contornados para iniciar a tradução. Além disso, o RNA é muito pesado para se mover sozinho dentro da célula por difusão, tornando-o vulnerável a ser descoberto e eliminado pela célula hospedeira.

    Naked mRNA injection

    A naked injection means that the delivery of the vaccine is simply held in a buffer. [51] This mode of mRNA uptake has been known for since the 2000s. The first worldwide clinical studies (Tübingen, Germany) used intradermal injections of naked mRNA for vaccination. [52] [53]

    The use of RNA as a vaccine tool was discovered in the 1990s in the form of self-amplifying mRNA. [54] [55] The two main categories of mRNA vaccines are non-amplifying (conventional, viral delivery), and molecular self-amplifiying mRNA (non-viral delivery). When mRNA is delivered non-virally it enters the cell's cytoplasm and can amplify and express the antigenic protein. [56] [57]

    It has also emerged that the different routes of injection, such as into the skin, blood or to muscles, resulted in varying levels of mRNA uptake, making the choice of administration route a critical aspect of delivery. One study showed, in comparing different routes, that lymph node injection leads to the largest T cell response. [58]

    The mechanisms and consequently the evaluation of self-amplifying mRNA may be different, as self-amplifying mRNA is fundamentally different by being a much bigger molecule in size. [3]

    Polyplex vector

    Cationic polymers can be mixed with mRNA to generate protective coatings called polyplexes. These protect the recombinant mRNA from ribonucleases and assist its penetration in cells. Protamine is a natural cationic peptide and has been used to encapsulate mRNA for vaccination. [ fonte não primária necessária ] [59]

    Lipid nanoparticle vector

    The first time the FDA approved the use of lipid nanoparticles as a drug delivery system was in 2018, when the agency approved the first siRNA drug, Onpattro. [60] Encapsulating the mRNA molecule in lipid nanoparticles was a critical breakthrough for producing viable mRNA vaccines, solving a number of key technical barriers in delivering the mRNA molecule into the host cell. [60] [61] Research into using lipids to deliver siRNA to cells became a foundation for similar research into using lipids to deliver mRNA. [62] However, new lipids had to be invented to encapsulate mRNA strands, which are much longer than siRNA strands. [62]

    Principally, the lipid provides a layer of protection against degradation, allowing more robust translational output. In addition, the customization of the lipid's outer layer allows the targeting of desired cell types through ligand interactions. However, many studies have also highlighted the difficulty of studying this type of delivery, demonstrating that there is an inconsistency between na Vivo e em vitro applications of nanoparticles in terms of cellular intake. [63] The nanoparticles can be administered to the body and transported via multiple routes, such as intravenously or through the lymphatic system. [60]

    One issue with lipid nanoparticles is that several of the breakthroughs leading to the practical use of that technology involved the use of microfluidics. Microfluidic reaction chambers are difficult to scale up since the entire point of microfluidics is to exploit the microscale behaviors of liquids. The only way around this obstacle, as of 2021, is to conduct the process in a massively parallel fashion by building a great many microfluidic reaction chambers to run in parallel, a novel task requiring custom-built equipment. As of February 2021, this was thought to be the primary bottleneck in the manufacturing of mRNA vaccines. [64] [65] Pfizer later revealed that it had utilized the massively parallel approach to solve this problem. After verifying that impingement jet mixers could not be directly scaled up, [66] Pfizer made about 100 of the little mixers (each about the size of a U.S. half-dollar coin), connected them together with pumps and filters with a "maze of piping," [67] [68] and set up a computer system to regulate flow and pressure through the mixers. [66]

    Another issue is the availability of the novel lipids used to create lipid nanoparticles, especially ionizable cationic lipids. Before 2020, such lipids were manufactured in small quantities measured in grams or kilograms, and they were used for medical research and a handful of drugs for rare conditions. As the safety and efficacy of RNA vaccines became clear by late 2020, the few companies able to manufacture the requisite lipids were confronted with the challenge of scaling up production to respond to orders for several tons of lipids. [65] [69]

    Viral vector

    In addition to non-viral delivery methods, RNA viruses have been engineered to achieve similar immunological responses. Typical RNA viruses used as vectors include retroviruses, lentiviruses, alphaviruses and rhabdoviruses, each of which can differ in structure and function. [70] Clinical studies have utilized such viruses on a range of diseases in model animals such as mice, chicken and primates. [71] [72] [73]

    Reactogenicity is similar to that of conventional, non-RNA vaccines. However, those susceptible to an autoimmune response may have an adverse reaction to RNA vaccines. [4] The mRNA strands in the vaccine may elicit an unintended immune reaction, your body thinks its sick and acts like it. To minimize this, mRNA sequences in mRNA vaccines are designed to mimic those produced by host cells. [5]

    Strong but transient reactogenic effects were reported in trials of novel COVID-19 RNA vaccines most people will not experience severe side effects which include fever and fatigue. Severe side effects are defined as those that prevent daily activity. [74]

    Em geral

    Before 2020, no mRNA technology platform (drug or vaccine) had been authorized for use in humans, so there was a risk of unknown effects. [45] The 2020 coronavirus pandemic required faster production capability of mRNA vaccines, made them attractive to national health organisations, and led to debate about the type of initial authorization mRNA vaccines should get (including emergency use authorization or expanded access authorization) after the eight-week period of post-final human trials. [75] [76]

    Armazenar

    Because mRNA is fragile, some vaccines must be kept at very low temperatures to avoid degrading and thus giving little effective immunity to the recipient. Pfizer–BioNTech's BNT162b2 mRNA vaccine has to be kept between −80 and −60 °C (−112 and −76 °F). [77] [78] Moderna says their mRNA-1273 vaccine can be stored between −25 and −15 °C (−13 and 5 °F), [79] which is comparable to a home freezer, [78] and that it remains stable between 2 and 8 °C (36 and 46 °F) for up to 30 days. [79] [80] In November 2020, Natureza reported, "While it's possible that differences in LNP formulations or mRNA secondary structures could account for the thermostability differences [between Moderna and BioNtech], many experts suspect both vaccine products will ultimately prove to have similar storage requirements and shelf lives under various temperature conditions." [45] Several platforms are being studied that may allow storage at higher temperatures. [4]

    Traditional vaccines

    RNA vaccines offer specific advantages over traditional protein vaccines. [5] [4] Because RNA vaccines are not constructed from an active pathogen (or even an inactivated pathogen), they are non-infectious. In contrast, traditional vaccines require the production of pathogens, which, if done at high volumes, could increase the risks of localized outbreaks of the virus at the production facility. [5] RNA vaccines can be produced faster, more cheaply, and in a more standardized fashion (with fewer error rates in production), which can improve responsiveness to serious outbreaks. [4] [5] For example, the Pfizer-BioNTech vaccine originally required 110 days to produce (before Pfizer began to optimize the manufacturing process to only 60 days), but this was still far faster than traditional flu and polio vaccines. [67] Within that larger timeframe, the actual production time is only about 22 days: two weeks for molecular cloning of DNA plasmids and purification of DNA, four days for DNA-to-RNA transcription and purification of mRNA, and four days to encapsulate mRNA in lipid nanoparticles followed by fill and finish. [81] The majority of the days needed for each production run are allocated to rigorous quality control at each stage. [67]

    DNA vaccines

    In addition to sharing the advantages of theoretical DNA vaccines over established traditional protein vaccines, RNA vaccines also have additional advantages over DNA vaccines. The mRNA is translated in the cytosol, so there is no need for the RNA to enter the cell nucleus, and the risk of being integrated into the host genome is averted. [3] Modified nucleosides (for example, pseudouridines, 2'-O-methylated nucleosides) can be incorporated to mRNA to suppress immune response stimulation to avoid immediate degradation and produce a more persistent effect through enhanced translation capacity. [82] [83] [84] The open reading frame (ORF) and untranslated regions (UTR) of mRNA can be optimized for different purposes (a process called sequence engineering of mRNA), for example through enriching the guanine-cytosine content or choosing specific UTRs known to increase translation. [85]

    An additional ORF coding for a replication mechanism can be added to amplify antigen translation and therefore immune response, decreasing the amount of starting material needed. [55] [86]

    There is misinformation implying that mRNA vaccines could alter DNA in the nucleus. [14] mRNA in the cytosol is very rapidly degraded before it would have time to gain entry into the cell nucleus. (mRNA vaccines must be stored at very low temperature to prevent mRNA degradation.) Retrovirus can be single-stranded RNA (just as SARS-CoV-2 vaccine is single-stranded RNA) which enters the cell nucleus and uses reverse transcriptase to make DNA from the RNA in the cell nucleus. A retrovirus has mechanisms to be imported into the nucleus, but other mRNA lack these mechanisms. Once inside the nucleus, creation of DNA from RNA cannot occur without a primer, which accompanies a retrovirus, but which would not exist for other mRNA if placed in the nucleus. [87] [88] Thus, mRNA vaccines cannot alter DNA because they cannot enter the nucleus, and because they have no primer to activate reverse transcriptase.

    In November 2020, The Washington Post reported on novel mRNA vaccine hesitancy amongst healthcare professionals in the United States, citing surveys that "some did not want to be in the first round, so they could wait and see if there are potential side effects". [89]

    It is unclear why the novel mRNA COVID-19 vaccines from Moderna and Pfizer–BioNTech have shown potential efficacy rates of 90 to 95 percent when the prior mRNA drug trials on pathogens other than COVID-19 were not so promising and had to be abandoned in the early phases of trials. [90] Physician-scientist Margaret Liu stated that it could be due to the "sheer volume of resources" that went into development, or that the vaccines might be "triggering a nonspecific inflammatory response to the mRNA that could be heightening its specific immune response, given that the modified nucleoside technique reduced inflammation but hasn't eliminated it completely", and that "this may also explain the intense reactions such as aches and fevers reported in some recipients of the mRNA SARS-CoV-2 vaccines". These reactions though severe were transient and another view is that they were believed to be a reaction to the lipid drug delivery molecules. [90]

    Unlike DNA molecules, the mRNA molecule is a very fragile molecule that degrades within minutes in an exposed environment, and thus mRNA vaccines need to be transported and stored at very low temperatures. [91] Outside the cell, or its drug delivery system, the mRNA molecule is also quickly broken down by the host. [5] This fragility of the mRNA molecule is a hurdle to the efficacy of any mRNA vaccine due to bulk disintegration before it enters the cells, which could lead people to believe, and act as if they are immune when they are not. [91] [5]

    Self-amplifying RNA (saRNA) is a technology similar to mRNA, except the saRNA produces multiple copies of itself in the cell before producing proteins like mRNA does. This allows smaller quantities to be used and has other potential advantages. [92] [93] saRNA vaccines are being researched, including development of a malaria vaccine. [94]


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