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11.4: Descobrindo medicamentos antimicrobianos - Biologia

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objetivos de aprendizado

  • Compare e contraste drogas antimicrobianas naturais, semissintéticas e sintéticas
  • Descreva as abordagens quimioterápicas das sociedades antigas
  • Descreva os indivíduos e eventos historicamente importantes que levaram ao desenvolvimento de medicamentos antimicrobianos
  • Contraste as atividades bacteriostáticas e bactericidas antibacterianas
  • Contraste medicamentos de amplo espectro e medicamentos de espectro estreito
  • Explique o significado das superinfecções
  • Discuta o significado da dosagem e a via de administração de um medicamento
  • Identifique os fatores e variáveis ​​que podem influenciar os efeitos colaterais de um medicamento
  • Descreva o significado das interações positivas e negativas entre as drogas

A maioria das pessoas associa o termo quimioterapia a tratamentos para o câncer. No entanto, a quimioterapia é, na verdade, um termo mais amplo que se refere a qualquer uso de produtos químicos ou medicamentos para tratar doenças. A quimioterapia pode envolver drogas que têm como alvo células ou tecidos cancerígenos, ou pode envolver drogas antimicrobianas que têm como alvo microorganismos infecciosos. Os medicamentos antimicrobianos normalmente atuam destruindo ou interferindo nas estruturas e enzimas microbianas, matando células microbianas ou inibindo seu crescimento. Mas antes de examinarmos como essas drogas funcionam, exploraremos brevemente a história do uso de antimicrobianos por humanos para fins de quimioterapia.

Uso de Antimicrobianos em Sociedades Antigas

Embora a descoberta de antimicrobianos e seu subsequente uso generalizado estejam comumente associados à medicina moderna, há evidências de que os humanos foram expostos a compostos antimicrobianos por milênios. Análises químicas dos restos mortais de pessoas da Núbia1 (agora encontrado no Sudão atual) datando entre 350 e 550 DC mostraram resíduos do agente antimicrobiano tetraciclina em quantidades altas o suficiente para sugerir a fermentação proposital da produção de tetraciclina Streptomyces durante o processo de fabricação da cerveja. A cerveja resultante, que era espessa e semelhante a um mingau, era usada para tratar uma variedade de doenças em adultos e crianças, incluindo doenças gengivais e feridas. As propriedades antimicrobianas de certas plantas também podem ter sido reconhecidas por várias culturas ao redor do mundo, incluindo herbalistas indianos e chineses (Figure ( PageIndex {1} )) que há muito usam plantas para uma ampla variedade de propósitos médicos. Os curandeiros de muitas culturas compreenderam as propriedades antimicrobianas dos fungos e seu uso de pão mofado ou outros produtos contendo mofo para tratar feridas foi bem documentado por séculos.2 Hoje, enquanto cerca de 80% da população mundial ainda depende de medicamentos derivados de plantas,3 os cientistas estão descobrindo agora os compostos ativos que conferem os benefícios medicinais contidos em muitas dessas plantas tradicionalmente usadas.

Exercício ( PageIndex {2} )

Dê exemplos de como os antimicrobianos eram usados ​​nas sociedades antigas

Os primeiros medicamentos antimicrobianos

As sociedades confiaram na medicina tradicional por milhares de anos; no entanto, a primeira metade do século 20 trouxe uma era de descoberta estratégica de medicamentos. No início dos anos 1900, o médico e cientista alemão Paul Ehrlich (1854–1915) começou a descobrir ou sintetizar compostos químicos capazes de matar micróbios infecciosos sem prejudicar o paciente. Em 1909, depois de examinar mais de 600 compostos contendo arsênio, o assistente de Ehrlich Sahachiro Hata (1873–1938) encontrou uma dessas "balas mágicas". Composto 606 direcionado à bactéria Treponema pallidum, o agente causador da sífilis. O composto 606 foi descoberto para curar com sucesso a sífilis em coelhos e logo depois foi comercializado sob o nome de Salvarsan como um remédio para a doença em humanos (Figura ( PageIndex {2} )). A abordagem inovadora de Ehrlich de rastrear sistematicamente uma ampla variedade de compostos continua sendo uma estratégia comum para a descoberta de novos agentes antimicrobianos até hoje.

Algumas décadas depois, os cientistas alemães Josef Klarer, Fritz Mietzsch e Gerhard Domagk descobriram a atividade antibacteriana de um corante sintético, prontosil, que pode tratar infecções estreptocócicas e estafilocócicas em camundongos. A própria filha de Domagk foi uma das primeiras receptoras humanas da droga, que a curou completamente de uma infecção estreptocócica grave que resultou de uma picada com uma agulha de bordado. Gerhard Domagk (1895–1964) recebeu o Prêmio Nobel de Medicina em 1939 por seu trabalho com prontosil e sulfanilamida, o produto de decomposição ativo do prontosil no corpo. A sulfanilamida, o primeiro antimicrobiano sintético criado, serviu de base para o desenvolvimento químico de uma família de medicamentos à base de sulfa. Um antimicrobiano sintético é um medicamento desenvolvido a partir de uma substância química não encontrada na natureza. O sucesso das sulfas levou à descoberta e produção de importantes classes adicionais de antimicrobianos sintéticos, incluindo as quinolinas e as oxazolidinonas.

Alguns anos antes da descoberta do prontosil, o cientista Alexander Fleming (1881–1955) fez sua própria descoberta acidental que acabou sendo monumental. Em 1928, Fleming voltou de férias e examinou algumas placas antigas de estafilococos em seu laboratório de pesquisa no Hospital St. Mary em Londres. Ele observou que o crescimento de fungos contaminantes (posteriormente identificado como uma cepa de Penicillium notatum) inibiu o crescimento estafilocócico em uma placa. Fleming, portanto, é creditado com a descoberta da penicilina, o primeiro antibiótico natural, (Figura ( PageIndex {3} )). Outras experiências mostraram que a penicilina do molde era antibacteriana contra estreptococos, meningococos e Corynebacterium diphtheriae, o agente causador da difteria.

Fleming e seus colegas foram creditados com a descoberta e identificação da penicilina, mas seu isolamento e produção em massa foram realizados por uma equipe de pesquisadores da Universidade de Oxford sob a direção de Howard Florey (1898–1968) e Ernst Chain (1906–1979) (Figura ( PageIndex {3} )). Em 1940, a equipe de pesquisa purificou a penicilina e relatou seu sucesso como agente antimicrobiano contra infecções estreptocócicas em camundongos. Seu trabalho subsequente com seres humanos também mostrou que a penicilina era muito eficaz. Por causa de seu importante trabalho, Fleming, Florey e Chain receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1945.

No início dos anos 1940, a cientista Dorothy Hodgkin (1910–1994), que estudou cristalografia na Universidade de Oxford, usou raios X para analisar a estrutura de uma variedade de produtos naturais. Em 1946, ela determinou a estrutura da penicilina, pela qual recebeu o Prêmio Nobel de Química em 1964. Uma vez que a estrutura fosse compreendida, os cientistas poderiam modificá-la para produzir uma variedade de penicilinas semissintéticas. Um antimicrobiano semissintético é um derivado quimicamente modificado de um antibiótico natural. As modificações químicas são geralmente projetadas para aumentar a gama de bactérias direcionadas, aumentar a estabilidade, diminuir a toxicidade ou conferir outras propriedades benéficas para o tratamento de infecções.

A penicilina é apenas um exemplo de antibiótico natural. Também na década de 1940, Selman Waksman (1888–1973) (Figure ( PageIndex {4} )), um proeminente microbiologista do solo na Rutgers University, liderou uma equipe de pesquisa que descobriu vários antimicrobianos, incluindo actinomicina, estreptomicina e neomicina. As descobertas desses antimicrobianos resultaram do estudo de Waksman sobre fungos e as Actinobactérias, incluindo bactérias do solo do gênero Streptomyces, conhecida por sua produção natural de uma grande variedade de antimicrobianos. Seu trabalho lhe rendeu o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1952. Os actinomicetos são a fonte de mais da metade de todos os antibióticos naturais4 e continuar a servir como um excelente reservatório para a descoberta de novos agentes antimicrobianos. Alguns pesquisadores argumentam que ainda não chegamos perto de explorar todo o potencial antimicrobiano desse grupo.5

Exercício ( PageIndex {3} )

Por que o solo é um reservatório para genes de resistência antimicrobiana?

Escolha de medicamentos antimicrobianos

Vários fatores são importantes na escolha da terapia medicamentosa antimicrobiana mais apropriada, incluindo mecanismos bacteriostáticos versus bactericidas, espectro de atividade, dosagem e via de administração, o potencial para efeitos colaterais e as potenciais interações entre os medicamentos. A discussão a seguir se concentrará principalmente em medicamentos antibacterianos, mas os conceitos se traduzem em outras classes de antimicrobianos.

Bacteriostático versus bactericida

Os medicamentos antibacterianos podem ser bacteriostáticos ou bactericidas em suas interações com as bactérias alvo. As drogas bacteriostáticas causam uma inibição reversível do crescimento, com o recomeço do crescimento bacteriano após a eliminação da droga. Em contraste, as drogas bactericidas matam suas bactérias-alvo. A decisão de usar um medicamento bacteriostático ou bactericida depende do tipo de infecção e do estado imunológico do paciente. Em um paciente com fortes defesas imunológicas, os medicamentos bacteriostáticos e bactericidas podem ser eficazes na obtenção da cura clínica. No entanto, quando um paciente está imunocomprometido, uma droga bactericida é essencial para o sucesso do tratamento das infecções. Independentemente do estado imunológico do paciente, infecções potencialmente fatais, como a endocardite aguda, requerem o uso de um medicamento bactericida.

Espectro de atividade

O espectro de atividade de um medicamento antibacteriano está relacionado à diversidade de bactérias alvo. Um antimicrobiano de espectro estreito tem como alvo apenas subconjuntos específicos de patógenos bacterianos. Por exemplo, alguns medicamentos de espectro estreito têm como alvo apenas bactérias gram-positivas, enquanto outros têm como alvo apenas bactérias gram-negativas. Se o patógeno que causa a infecção foi identificado, é melhor usar um antimicrobiano de espectro estreito e minimizar os danos colaterais à microbiota normal. Um antimicrobiano de amplo espectro tem como alvo uma ampla variedade de patógenos bacterianos, incluindo espécies gram-positivas e gram-negativas, e é frequentemente usado como terapia empírica para cobrir uma ampla gama de patógenos potenciais enquanto espera pela identificação laboratorial do patógeno infectante. Antimicrobianos de amplo espectro também são usados ​​para infecções polimicrobianas (infecção mista com várias espécies bacterianas) ou como prevenção profilática de infecções com cirurgia / procedimentos invasivos. Finalmente, antimicrobianos de amplo espectro podem ser selecionados para tratar uma infecção quando um medicamento de espectro estreito falha devido ao desenvolvimento de resistência ao medicamento pelo patógeno alvo.

O risco associado ao uso de antimicrobianos de amplo espectro é que eles também atingirão um amplo espectro da microbiota normal, aumentando o risco de uma superinfecção, uma infecção secundária em um paciente com uma infecção preexistente. Uma superinfecção se desenvolve quando o antibacteriano destinado à infecção preexistente mata a microbiota protetora, permitindo que outro patógeno resistente ao antibacteriano se prolifere e cause uma infecção secundária (Figura ( PageIndex {5} )). Exemplos comuns de superinfecções que se desenvolvem como resultado do uso de antimicrobianos incluem infecções por fungos (candidíase) e colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile, o que pode ser fatal.

Exercício ( PageIndex {4} )

O que é uma superinfecção e como ela surge?

Dosagem e via de administração

A quantidade de medicamento administrada durante um determinado intervalo de tempo é a dosagem e deve ser determinada com cuidado para garantir que os níveis ideais do medicamento terapêutico sejam alcançados no local da infecção sem causar toxicidade significativa (efeitos colaterais) ao paciente. Cada classe de medicamento está associada a uma variedade de efeitos colaterais potenciais, e alguns deles são descritos para medicamentos específicos posteriormente neste capítulo. Apesar dos melhores esforços para otimizar a dosagem, ocorrem reações alérgicas e outros efeitos colaterais potencialmente graves. Portanto, o objetivo é selecionar a dosagem ideal que irá minimizar o risco de efeitos colaterais enquanto ainda atinge a cura clínica, e há fatores importantes a serem considerados ao selecionar a melhor dose e intervalo de dosagem. Por exemplo, em crianças, a dose é baseada na massa do paciente. No entanto, o mesmo não é verdade para adultos e crianças com 12 anos de idade ou mais, para os quais há normalmente uma única dose padrão, independentemente da massa do paciente. Com a grande variabilidade na massa corporal do adulto, alguns especialistas argumentam que a massa deve ser considerada para todos os pacientes ao se determinar a dosagem adequada.6 Uma consideração adicional é como os medicamentos são metabolizados e eliminados do corpo. Em geral, os pacientes com histórico de disfunção hepática ou renal podem apresentar redução do metabolismo do medicamento ou eliminação do corpo, resultando em aumento dos níveis do medicamento que podem levar à toxicidade e torná-los mais propensos a efeitos colaterais.

Existem também alguns fatores específicos dos próprios medicamentos que influenciam a dose apropriada e o intervalo de tempo entre as doses. Por exemplo, a meia-vida, ou taxa na qual 50% de um medicamento é eliminado do plasma, pode variar significativamente entre os medicamentos. Alguns medicamentos têm meia-vida curta de apenas 1 hora e devem ser administrados várias vezes ao dia, enquanto outros medicamentos têm meia-vida superior a 12 horas e podem ser administrados em dose única a cada 24 horas. Embora uma meia-vida mais longa possa ser considerada uma vantagem para um antibacteriano quando se trata de intervalos de dosagem convenientes, a meia-vida mais longa também pode ser uma preocupação para um medicamento que tem efeitos colaterais graves, porque os níveis do medicamento podem permanecer tóxicos por mais tempo . Por último, alguns medicamentos são dependentes da dose, o que significa que são mais eficazes quando administrados em grandes doses para fornecer níveis elevados por um curto período de tempo no local da infecção. Outros são dependentes do tempo, o que significa que são mais eficazes quando os níveis ideais mais baixos são mantidos por um longo período de tempo.

A via de administração, o método usado para introduzir um medicamento no corpo, também é uma consideração importante para a terapia medicamentosa. Os medicamentos que podem ser administrados por via oral são geralmente preferidos porque os pacientes podem tomar esses medicamentos de forma mais conveniente em casa. No entanto, alguns medicamentos não são facilmente absorvidos do trato gastrointestinal (GI) para a corrente sanguínea. Esses medicamentos são frequentemente úteis para tratar doenças do trato intestinal, como tênias tratadas com niclosamida, ou para descontaminar o intestino, como com colistina. Alguns medicamentos que não são absorvidos facilmente, como bacitracina, polimixina e vários antifúngicos, estão disponíveis como preparações tópicas para o tratamento de infecções superficiais da pele. Às vezes, os pacientes podem inicialmente não ser capazes de tomar medicamentos orais por causa de sua doença (por exemplo, vômitos, intubação para respirador). Quando isso ocorre, e quando um medicamento escolhido não é absorvido no trato gastrointestinal, a administração do medicamento por via parenteral (injeção intravenosa ou intramuscular) é preferida e normalmente é realizada em estabelecimentos de saúde. Para a maioria dos medicamentos, os níveis plasmáticos alcançados pela administração intravenosa são substancialmente maiores do que os níveis alcançados pela administração oral ou intramuscular, e isso também pode ser uma consideração importante ao escolher a via de administração para o tratamento de uma infecção (Figura ( PageIndex {6} )).

Exercício ( PageIndex {5} )

  1. Liste cinco fatores a serem considerados ao determinar a dosagem de um medicamento.
  2. Cite alguns efeitos colaterais típicos associados a medicamentos e identifique alguns fatores que podem contribuir para esses efeitos colaterais.

Interações medicamentosas

Para o tratamento ideal de algumas infecções, dois medicamentos antibacterianos podem ser administrados juntos para fornecer uma interação sinérgica que é melhor do que a eficácia de qualquer um dos medicamentos isoladamente. Um exemplo clássico de combinações sinérgicas é trimetoprim e sulfametoxazol (Bactrim). Individualmente, essas duas drogas fornecem apenas inibição bacteriostática do crescimento bacteriano, mas combinadas, as drogas são bactericidas.

Enquanto as interações medicamentosas sinérgicas proporcionam um benefício ao paciente, as interações antagônicas produzem efeitos prejudiciais. O antagonismo pode ocorrer entre dois antimicrobianos ou entre antimicrobianos e não antimicrobianos sendo usados ​​para tratar outras condições. Os efeitos variam dependendo dos medicamentos envolvidos, mas as interações antagonistas podem causar perda da atividade do medicamento, diminuição dos níveis terapêuticos devido ao aumento do metabolismo e eliminação ou aumento do potencial de toxicidade devido à diminuição do metabolismo e eliminação. Por exemplo, alguns antibacterianos são absorvidos de forma mais eficaz no ambiente ácido do estômago. Se um paciente toma antiácidos, entretanto, isso aumenta o pH do estômago e impacta negativamente na absorção desses antimicrobianos, diminuindo sua eficácia no tratamento de uma infecção. Os estudos também mostraram uma associação entre o uso de alguns antimicrobianos e a falha dos anticoncepcionais orais.7

Exercício ( PageIndex {6} )

Explique a diferença entre as interações medicamentosas sinérgicas e antagônicas.

Polícia de Resistência

Nos Estados Unidos e em muitos outros países, a maioria dos medicamentos antimicrobianos são autoadministrados pelos pacientes em casa. Infelizmente, muitos pacientes param de tomar antimicrobianos assim que os sintomas se dissipam e eles se sentem melhor. Se um curso de tratamento de 10 dias for prescrito, muitos pacientes só tomam o medicamento por 5 ou 6 dias, sem saber das consequências negativas de não completar o curso completo do tratamento. Um curso mais curto de tratamento não só falha em matar os organismos-alvo para os níveis esperados, mas também seleciona variantes resistentes aos medicamentos dentro da população-alvo e dentro da microbiota do paciente.

A não adesão dos pacientes amplifica especialmente a resistência aos medicamentos quando o curso de tratamento recomendado é longo. O tratamento da tuberculose (TB) é um exemplo, com o tratamento recomendado durando de 6 meses a um ano. O CDC estima que cerca de um terço da população mundial está infectada com tuberculose, a maioria vivendo em regiões subdesenvolvidas ou mal servidas, onde medicamentos antimicrobianos estão disponíveis ao balcão. Nesses países, pode haver taxas de adesão ainda mais baixas do que em áreas desenvolvidas. A não adesão leva à resistência aos antibióticos e mais dificuldade no controle de patógenos. Como resultado direto, o surgimento de cepas de TB multirresistentes e extensivamente resistentes aos medicamentos está se tornando um grande problema.

A prescrição excessiva de antimicrobianos também contribui para a resistência aos antibióticos. Os pacientes geralmente exigem antibióticos para doenças que não os exigem, como resfriados virais e infecções de ouvido. As empresas farmacêuticas comercializam medicamentos de forma agressiva para médicos e clínicas, tornando mais fácil para eles dar amostras grátis aos pacientes, e algumas farmácias ainda oferecem certos antibióticos gratuitamente para pacientes de baixa renda mediante receita médica.

Nos últimos anos, várias iniciativas têm como objetivo educar pais e médicos sobre o uso criterioso de antibióticos. No entanto, um estudo recente mostrou que, entre 2000 e 2013, a expectativa dos pais para prescrições de antimicrobianos para crianças realmente aumentou (Figura ( PageIndex {7} )).

Uma solução possível é um regime denominado terapia diretamente observada (DOT), que envolve a administração supervisionada de medicamentos aos pacientes. Os pacientes são obrigados a visitar um centro de saúde para receber seus medicamentos ou os profissionais de saúde devem administrar os medicamentos nas residências dos pacientes ou em outro local designado. O DOT foi implementado em muitos casos para o tratamento da TB e tem se mostrado eficaz; na verdade, o DOT é parte integrante da estratégia global da OMS para erradicar a tuberculose.8,9 Mas esta é uma estratégia prática para todos os antibióticos? Os pacientes em uso de penicilina, por exemplo, teriam mais ou menos probabilidade de aderir ao curso completo de tratamento se tivessem que se deslocar a um centro de saúde para cada dose? E quem pagaria pelo aumento do custo associado ao DOT? Quando se trata de prescrição excessiva, alguém deveria estar policiando médicos ou empresas farmacêuticas para fazer cumprir as melhores práticas? Que grupo deve assumir essa responsabilidade e quais penalidades seriam eficazes para desencorajar a prescrição excessiva?

Conceitos-chave e resumo

  • Drogas antimicrobianas produzidos por fermentação proposital e / ou contidos em plantas têm sido usados ​​como medicamentos tradicionais em muitas culturas por milênios.
  • A busca sistemática e propositada por uma “bala mágica” química que visasse especificamente os micróbios infecciosos foi iniciada por Paul Ehrlich no início do século XX.
  • A descoberta do antibiótico natural, penicilina, de Alexander Fleming em 1928 deu início à era moderna da descoberta e pesquisa de antimicrobianos.
  • Sulfanilamida, a primeira antimicrobiano sintético, foi descoberto por Gerhard Domagk e colegas e é um produto da degradação do corante sintético, prontosil.
  • Drogas antimicrobianas podem ser bacteriostático ou bactericida, e essas características são considerações importantes ao selecionar o medicamento mais adequado.
  • O uso de espectro estreito drogas antimicrobianas são preferidas em muitos casos para evitar superinfecção e o desenvolvimento de resistência antimicrobiana.
  • Amplo espectro O uso de antimicrobianos é garantido para infecções sistêmicas graves quando não há tempo para determinar o agente causador, quando os antimicrobianos de espectro estreito falham ou para o tratamento ou prevenção de infecções por vários tipos de micróbios.
  • o dosagem e via de administração são considerações importantes ao selecionar um antimicrobiano para tratar uma infecção. Outras considerações incluem a idade do paciente, massa, capacidade de tomar medicamentos orais, função hepática e renal e possíveis interações com outros medicamentos que o paciente possa estar tomando.

Notas de rodapé

  1. M.L. Nelson et al. “Breve Comunicação: Caracterização Espectroscópica de Massa de Tetraciclina nos Restos Esqueléticos de uma População Antiga da Núbia Sudanesa 350–550 CE.” American Journal of Physical Anthropology 143 não. 1 (2010): 151–154.
  2. M. Wainwright. “Molds in Ancient and More Recent Medicine.” Micologista 3 não. 1 (1989): 21–23.
  3. S. Verma, S.P. Singh. “Status atual e futuro dos medicamentos fitoterápicos.” Mundo veterinário 1 não. 11 (2008): 347–350.
  4. J. Berdy. “Bioactive Microbial Metabolites.” The Journal of Antibiotics 58 não. 1 (2005): 1-26.
  5. M. Baltz. “Antimicrobials from Actinomycetes: Back to the Future.” Micróbio 2 não. 3 (2007): 125–131.
  6. M.E. Falagas, D.E. Karageorgopoulos. “Ajuste de dosagem de agentes antimicrobianos para peso corporal em adultos”. The Lancet 375 no. 9710 (2010): 248–251.
  7. B.D. Dickinson et al. “Interações medicamentosas entre anticoncepcionais orais e antibióticos.” obstetrícia & ginecologia 98, não. 5 (2001): 853–860.
  8. Centros de Controle e Prevenção de Doenças. “Tuberculose (TB).” www.cdc.gov/tb/education/ssmo...s9reading2.htm. Acessado em 2 de junho de 2016.
  9. Organização Mundial da Saúde. “Tuberculose (TB): os cinco elementos do DOTS.” http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/. Acessado em 2 de junho de 2016.
  10. Naz, L.E., et al. “Prevalence of Parental Misconceptions About Antibiotic Use.” Pediatria 136 no.2 (agosto de 2015). DOI: 10.1542 / peds.2015-0883.

Rumo à descoberta autônoma de antibióticos

As máquinas têm o potencial de substituir os humanos em muitos empreendimentos sociais, e a descoberta de medicamentos não é exceção. A inovação dos antibióticos foi paralisada por décadas, o que coincidiu com um aumento alarmante de bactérias multirresistentes. Desde o início da era dos antibióticos, o mundo natural tem sido nosso maior inovador, dando origem a quase todos os antibióticos disponíveis hoje. Como meros observadores da vasta diversidade molecular produzida pelos organismos da Terra, aperfeiçoamos a arte de isolar novos produtos químicos com propriedades antimicrobianas que salvam vidas. No entanto, hoje estamos em uma encruzilhada, pois nenhum novo arcabouço molecular foi descoberto por décadas. Podemos precisar olhar além do mundo natural para a dimensão virtual de soluções e aproveitar o poder computacional atual para ajudar a resolver o grande desafio de saúde global da resistência aos antibióticos. Os medicamentos feitos por computador podem permitir a descoberta de funções sem precedentes nos sistemas biológicos e ajudar a reabastecer nosso arsenal de antibióticos eficazes.

Palavras-chave: descoberta de antibióticos resistência antimicrobiana máquinas de drogas feitas por computador.


Conteúdo

A ideia de que o efeito de uma droga no corpo humano é mediado por interações específicas da molécula da droga com macromoléculas biológicas (proteínas ou ácidos nucléicos na maioria dos casos) levou os cientistas à conclusão de que substâncias químicas individuais são necessárias para a atividade biológica do medicamento. Isso marcou o início da era moderna em farmacologia, à medida que produtos químicos puros, em vez de extratos brutos de plantas medicinais, tornaram-se os medicamentos padrão. Exemplos de compostos de drogas isolados de preparações brutas são morfina, o agente ativo do ópio, e digoxina, um estimulante cardíaco originário de Digitalis lanata. A química orgânica também levou à síntese de muitos dos produtos naturais isolados de fontes biológicas.

Historicamente, as substâncias, fossem extratos brutos ou produtos químicos purificados, eram rastreadas quanto à atividade biológica sem o conhecimento do alvo biológico. Somente após a identificação de uma substância ativa foi feito um esforço para identificar o alvo. Esta abordagem é conhecida como farmacologia clássica, farmacologia direta [10] ou descoberta de drogas fenotípicas. [11]

Posteriormente, pequenas moléculas foram sintetizadas para atingir especificamente uma via fisiológica / patológica conhecida, evitando a triagem em massa de bancos de compostos armazenados. Isso levou a um grande sucesso, como o trabalho de Gertrude Elion e George H. Hitchings sobre o metabolismo das purinas, [12] [13] o trabalho de James Black [14] sobre betabloqueadores e cimetidina, e a descoberta de estatinas por Akira Endo . [15] Outro campeão da abordagem de desenvolvimento de análogos químicos de substâncias ativas conhecidas foi Sir David Jack em Allen and Hanbury's, mais tarde Glaxo, que foi o pioneiro do primeiro agonista beta2-adrenérgico seletivo inalado para asma, o primeiro esteróide inalado para asma, ranitidina como um sucessor da cimetidina, e apoiou o desenvolvimento dos triptanos. [16]

Gertrude Elion, trabalhando principalmente com um grupo de menos de 50 pessoas em análogos de purina, contribuiu para a descoberta do primeiro antiviral, o primeiro imunossupressor (azatioprina), que permitiu o transplante de órgão humano - o primeiro medicamento a induzir a remissão da leucemia infantil anti- o câncer trata um antimalárico, um antibacteriano e um tratamento para a gota.

A clonagem de proteínas humanas tornou possível a triagem de grandes bibliotecas de compostos contra alvos específicos que se pensava estarem ligados a doenças específicas. Essa abordagem é conhecida como farmacologia reversa e é a abordagem mais usada atualmente. [17]

Um "alvo" é produzido na indústria farmacêutica. [8] Geralmente, o "alvo" é a estrutura celular ou molecular naturalmente existente envolvida na patologia de interesse onde a droga em desenvolvimento deve agir. [8] No entanto, a distinção entre uma meta "nova" e "estabelecida" pode ser feita sem um entendimento completo do que é uma "meta". Essa distinção é tipicamente feita por empresas farmacêuticas engajadas na descoberta e desenvolvimento de terapêuticas. [8] Em uma estimativa de 2011, 435 produtos do genoma humano foram identificados como alvos terapêuticos de medicamentos aprovados pela FDA. [18]

"Alvos estabelecidos" são aqueles para os quais existe um bom entendimento científico, apoiado por uma longa história de publicação, de como o alvo funciona na fisiologia normal e como está envolvido na patologia humana. [2] Isso não significa que o mecanismo de ação dos medicamentos que se pensa atuarem por meio de um determinado alvo estabelecido seja totalmente compreendido. [2] Em vez disso, "estabelecido" está diretamente relacionado à quantidade de informações básicas disponíveis sobre um alvo, em particular informações funcionais. Em geral, "novos alvos" são todos aqueles alvos que não são "alvos estabelecidos", mas que foram ou são objeto de esforços de descoberta de medicamentos. A maioria dos alvos selecionados para esforços de descoberta de drogas são proteínas, como receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e proteínas quinases. [19]

O processo de encontrar um novo medicamento contra um alvo escolhido para uma doença específica geralmente envolve a triagem de alto rendimento (HTS), em que grandes bibliotecas de produtos químicos são testadas quanto à sua capacidade de modificar o alvo. Por exemplo, se o alvo for um novo GPCR, os compostos serão avaliados quanto à sua capacidade de inibir ou estimular esse receptor (ver antagonista e agonista): se o alvo for uma proteína quinase, os produtos químicos serão testados quanto à sua capacidade de inibir esse quinase. [ citação necessária ]

Outra função importante do HTS é mostrar o quão seletivos os compostos são para o alvo escolhido, já que se deseja encontrar uma molécula que irá interferir apenas no alvo escolhido, mas não em outros alvos relacionados. [ citação necessária ] Para este fim, outras execuções de triagem serão feitas para ver se os "acertos" contra o alvo escolhido irão interferir com outros alvos relacionados - este é o processo de triagem cruzada. [ citação necessária ] A triagem cruzada é importante, porque quanto mais alvos não relacionados um composto atingir, maior será a probabilidade de ocorrer toxicidade fora do alvo com aquele composto assim que chegar à clínica. [ citação necessária ]

É improvável que um candidato a medicamento perfeito surja dessas primeiras pesquisas. Um dos primeiros passos é a triagem de compostos que provavelmente não serão desenvolvidos em drogas, por exemplo, compostos que são encontrados em quase todos os ensaios, classificados por químicos medicinais como "compostos de interferência de ensaio pan", são removidos nesta fase, se forem ainda não foram removidos da biblioteca química. [20] [21] [22] Freqüentemente, observa-se que vários compostos apresentam algum grau de atividade e, se esses compostos compartilham características químicas comuns, um ou mais farmacóforos podem ser desenvolvidos. Neste ponto, os químicos medicinais tentarão usar relações estrutura-atividade (SAR) para melhorar certas características do composto principal:

  • aumentar a atividade em relação ao alvo escolhido
  • reduzir a atividade contra alvos não relacionados
  • melhorar a semelhança com o fármaco ou as propriedades ADME da molécula.

Este processo exigirá várias execuções de triagem iterativa, durante as quais, espera-se, as propriedades das novas entidades moleculares irão melhorar e permitir que os compostos favorecidos avancem para testes in vitro e in vivo para atividade no modelo de doença de escolha.

Entre as propriedades físico-químicas associadas à absorção do fármaco estão a ionização (pKa), e a permeabilidade da solubilidade pode ser determinada por PAMPA e Caco-2. O PAMPA é atraente como triagem precoce devido ao baixo consumo de drogas e ao baixo custo em comparação com testes como Caco-2, trato gastrointestinal (GIT) e barreira hematoencefálica (BBB) ​​com os quais há alta correlação.

Uma gama de parâmetros pode ser usada para avaliar a qualidade de um composto, ou uma série de compostos, conforme proposto na Regra dos Cinco de Lipinski. Tais parâmetros incluem propriedades calculadas, como cLogP para estimar a lipofilicidade, peso molecular, área de superfície polar e propriedades medidas, como potência, medição in vitro de depuração enzimática, etc. Alguns descritores, como eficiência do ligante [23] (LE) e eficiência lipofílica [24] [25] (LiPE) combinam esses parâmetros para avaliar a semelhança com o medicamento.

Embora o HTS seja um método comumente usado para a descoberta de novos medicamentos, não é o único método. Freqüentemente, é possível começar a partir de uma molécula que já possui algumas das propriedades desejadas. Essa molécula pode ser extraída de um produto natural ou mesmo ser um medicamento no mercado que pode ser melhorado (os chamados medicamentos "eu também"). Outros métodos, como a triagem virtual de alto rendimento, em que a triagem é feita usando modelos gerados por computador e a tentativa de "encaixar" bibliotecas virtuais em um destino, também são frequentemente usados. [ citação necessária ]

Outro método importante para a descoberta de drogas é de novo projeto de drogas, em que uma previsão é feita dos tipos de produtos químicos que podem (por exemplo) caber em um sítio ativo da enzima alvo. Por exemplo, a triagem virtual e o projeto de drogas auxiliado por computador são frequentemente usados ​​para identificar novas frações químicas que podem interagir com uma proteína alvo. [26] [27] Modelagem molecular [28] e simulações de dinâmica molecular podem ser usadas como um guia para melhorar a potência e as propriedades de novos condutores de drogas. [29] [30] [31]

Há também uma mudança de paradigma na comunidade de descoberta de drogas para mudar do HTS, que é caro e pode cobrir apenas um espaço químico limitado, para a triagem de bibliotecas menores (no máximo alguns milhares de compostos). Estes incluem descoberta de chumbo baseada em fragmento (FBDD) [32] [33] [34] [35] e química combinatória dinâmica dirigida por proteína. [36] [37] [38] [39] [40] Os ligantes nessas abordagens são geralmente muito menores e se ligam à proteína-alvo com afinidade de ligação mais fraca do que os resultados identificados do HTS. Outras modificações através da síntese orgânica em compostos de chumbo são frequentemente necessárias. Essas modificações são frequentemente guiadas por cristalografia de raios-X de proteína do complexo fragmento de proteína. [41] [42] [43] As vantagens dessas abordagens são que elas permitem uma triagem mais eficiente e a biblioteca de compostos, embora pequena, normalmente cobre um grande espaço químico quando comparada ao HTS.

As telas fenotípicas também forneceram novos pontos de partida para a descoberta de medicamentos. [44] [45] Uma variedade de modelos tem sido usada, incluindo levedura, peixe-zebra, vermes, linhas celulares imortalizadas, linhas celulares primárias, linhas celulares derivadas de pacientes e modelos de animais inteiros. Estes rastreios são concebidos para encontrar compostos que revertam um fenótipo de doença, como morte, agregação de proteínas, expressão de proteínas mutantes ou proliferação de células, como exemplos num modelo de célula ou organismo mais holístico. Conjuntos de tela menores são freqüentemente usados ​​para essas telas, especialmente quando os modelos são caros ou demoram para operar. [46] Em muitos casos, o mecanismo de ação exato dos acessos dessas telas é desconhecido e pode exigir experimentos extensivos de deconvolução de alvos para ser determinado.

Uma vez que uma série de compostos principais tenha sido estabelecida com potência e seletividade alvo suficientes e propriedades semelhantes a drogas favoráveis, um ou dois compostos serão então propostos para o desenvolvimento de drogas. O melhor deles é geralmente chamado de composto principal, enquanto o outro será designado como "reserva". [ citação necessária ] Essas decisões importantes geralmente são apoiadas por inovações de modelagem computacional. [47] [48] [49]

Tradicionalmente, muitas drogas e outros produtos químicos com atividade biológica foram descobertos por meio do estudo de produtos químicos que os organismos criam para afetar a atividade de outros organismos para a sobrevivência. [50]

Apesar do surgimento da química combinatória como parte integrante do processo de descoberta de chumbo, os produtos naturais ainda desempenham um papel importante como matéria-prima para a descoberta de medicamentos. [51] Um relatório de 2007 [52] descobriu que das 974 novas entidades químicas de moléculas pequenas desenvolvidas entre 1981 e 2006, 63% eram derivados naturais ou derivados semissintéticos de produtos naturais. Para certas áreas de terapia, como antimicrobianos, antineoplásicos, anti-hipertensivos e antiinflamatórios, os números foram maiores. [ citação necessária ] Em muitos casos, esses produtos são tradicionalmente usados ​​há muitos anos. [ citação necessária ]

Produtos naturais podem ser úteis como fonte de novas estruturas químicas para técnicas modernas de desenvolvimento de terapias antibacterianas. [53]

Edição derivada de planta

Muitos metabólitos secundários produzidos por plantas têm propriedades medicinais terapêuticas potenciais. Esses metabólitos secundários contêm, se ligam e modificam a função das proteínas (receptores, enzimas, etc.). Conseqüentemente, produtos naturais derivados de plantas têm sido freqüentemente usados ​​como o ponto de partida para a descoberta de medicamentos. [54] [55] [56] [57] [58]

Edição de História

Até a Renascença, a grande maioria dos medicamentos da medicina ocidental eram extratos derivados de plantas. [59] Isso resultou em um conjunto de informações sobre o potencial das espécies de plantas como fontes importantes de materiais de partida para a descoberta de drogas. [60] O conhecimento botânico sobre os diferentes metabólitos e hormônios que são produzidos em diferentes partes anatômicas da planta (por exemplo, raízes, folhas e flores) são cruciais para identificar corretamente as propriedades bioativas e farmacológicas da planta. [60] [61] Identificar novos medicamentos e obtê-los aprovados para o mercado provou ser um processo rigoroso devido aos regulamentos estabelecidos pelas agências reguladoras de medicamentos nacionais. [62]

Jasmonates Edit

Jasmonates são importantes nas respostas a lesões e sinais intracelulares. Eles induzem apoptose [63] [64] e cascata de proteínas via inibidor de proteinase, [63] têm funções de defesa [65] e regulam as respostas das plantas a diferentes estresses bióticos e abióticos. [65] [66] Os jasmonatos também têm a capacidade de agir diretamente nas membranas mitocondriais, induzindo a despolarização da membrana por meio da liberação de metabólitos. [67]

Derivados de jasmonato (JAD) também são importantes na resposta a feridas e regeneração de tecidos em células vegetais. Eles também foram identificados por terem efeitos anti-envelhecimento na camada epidérmica humana. [68] Suspeita-se que eles interagem com polissacarídeos de proteoglicanos (PG) e glicosaminoglicanos (GAG), que são componentes essenciais da matriz extracelular (ECM) para ajudar a remodelar a ECM. [69] A descoberta de JADs no reparo da pele introduziu um novo interesse nos efeitos desses hormônios vegetais na aplicação terapêutica de medicamentos. [68]

Salicilatos Editar

O ácido salicílico (SA), um fitohormônio, foi inicialmente derivado da casca do salgueiro e, desde então, foi identificado em muitas espécies. É um importante ator na imunidade das plantas, embora seu papel ainda não seja totalmente compreendido pelos cientistas. [70] Eles estão envolvidos em respostas de doenças e imunidade em tecidos vegetais e animais. Eles têm proteínas de ligação ao ácido salicílico (SABPs) que demonstraram afetar vários tecidos animais. [70] As primeiras propriedades medicinais descobertas do composto isolado estavam envolvidas no controle da dor e da febre. Eles também desempenham um papel ativo na supressão da proliferação celular. [63] Eles têm a capacidade de induzir a morte na leucemia linfoblástica e em outras células cancerosas humanas. [63] Um dos medicamentos mais comuns derivados de salicilatos é a aspirina, também conhecida como ácido acetilsalicílico, com propriedades antiinflamatórias e antipiréticas. [70] [71]

Metabólitos microbianos Editar

Micróbios competem por espaço vital e nutrientes. Para sobreviver nessas condições, muitos micróbios desenvolveram habilidades para impedir a proliferação de espécies concorrentes. Os micróbios são a principal fonte de drogas antimicrobianas. Os isolados de Streptomyces têm sido uma fonte valiosa de antibióticos, que são chamados de fungos medicinais. O exemplo clássico de um antibiótico descoberto como mecanismo de defesa contra outro micróbio é a penicilina em culturas bacterianas contaminadas por Penicillium fungos em 1928. [ citação necessária ]

Invertebrados marinhos Editar

Os ambientes marinhos são fontes potenciais para novos agentes bioativos. [72] Nucleosídeos arabinose descobertos em invertebrados marinhos na década de 1950, demonstraram pela primeira vez que porções de açúcar diferentes de ribose e desoxirribose podem produzir estruturas de nucleosídeos bioativos. Demorou até 2004, quando o primeiro medicamento de origem marinha foi aprovado. [ citação necessária ] [ duvidoso - discutir ] Por exemplo, a toxina do caracol cone ziconotida, também conhecida como Prialt, trata a dor neuropática severa. Vários outros agentes derivados do mar estão agora em ensaios clínicos para indicações como câncer, uso de antiinflamatórios e dor. Uma classe desses agentes são os compostos semelhantes à briostatina, sob investigação como terapia anticâncer. [ citação necessária ]

Diversidade química Editar

Como mencionado acima, a química combinatória foi uma tecnologia chave que permite a geração eficiente de grandes bibliotecas de triagem para as necessidades de triagem de alto rendimento. No entanto, agora, após duas décadas de química combinatória, foi apontado que, apesar do aumento da eficiência na síntese química, nenhum aumento em chumbo ou candidatos a drogas foi alcançado. [52] Isso levou à análise das características químicas dos produtos da química combinatória, em comparação com as drogas existentes ou produtos naturais. O conceito de quimioinformática de diversidade química, representado como distribuição de compostos no espaço químico com base em suas características físico-químicas, é frequentemente usado para descrever a diferença entre as bibliotecas de química combinatória e os produtos naturais. Os compostos sintéticos da biblioteca combinatória parecem cobrir apenas um espaço químico limitado e bastante uniforme, enquanto as drogas existentes e, particularmente, os produtos naturais, exibem uma diversidade química muito maior, distribuindo-se de maneira mais uniforme no espaço químico. [51] As diferenças mais proeminentes entre produtos naturais e compostos em bibliotecas de química combinatória é o número de centros quirais (muito maior em compostos naturais), rigidez da estrutura (maior em compostos naturais) e número de frações aromáticas (maior em bibliotecas de química combinatória) . Outras diferenças químicas entre esses dois grupos incluem a natureza dos heteroátomos (O e N enriquecidos em produtos naturais, e S e átomos de halogênio mais frequentemente presentes em compostos sintéticos), bem como o nível de insaturação não aromática (maior em produtos naturais). Como a rigidez da estrutura e a quiralidade são fatores bem estabelecidos na química medicinal, conhecidos por aumentar a especificidade e eficácia dos compostos como uma droga, foi sugerido que os produtos naturais se comparam favoravelmente às bibliotecas de química combinatória de hoje como moléculas principais potenciais.

Edição de triagem

Existem duas abordagens principais para a descoberta de novas entidades químicas bioativas de fontes naturais.

A primeira é às vezes chamada de coleta aleatória e triagem de material, mas a coleta está longe de ser aleatória. O conhecimento biológico (freqüentemente botânico) é freqüentemente usado para identificar famílias que são promissoras. Essa abordagem é eficaz porque apenas uma pequena parte da biodiversidade da Terra já foi testada para atividade farmacêutica. Além disso, os organismos que vivem em um ambiente rico em espécies precisam desenvolver mecanismos defensivos e competitivos para sobreviver. Esses mecanismos podem ser explorados no desenvolvimento de drogas benéficas.

Uma coleção de amostras de plantas, animais e microbianas de ecossistemas ricos pode potencialmente dar origem a novas atividades biológicas que valem a pena explorar no processo de desenvolvimento de drogas. Um exemplo de uso bem-sucedido dessa estratégia é o rastreamento de agentes antitumorais pelo National Cancer Institute, iniciado na década de 1960. Paclitaxel foi identificado a partir de teixo do Pacífico Taxus brevifolia. O paclitaxel apresentou atividade antitumoral por um mecanismo anteriormente não descrito (estabilização dos microtúbulos) e agora está aprovado para uso clínico no tratamento do câncer de pulmão, mama e ovário, bem como para o sarcoma de Kaposi. No início do século 21, o Cabazitaxel (fabricado pela Sanofi, uma empresa francesa), outro parente do taxol, mostrou-se eficaz contra o câncer de próstata, também porque atua prevenindo a formação de microtúbulos, que separam os cromossomos em células em divisão (como como células cancerosas). Outros exemplos são: 1. Camptotecina (Camptotecina · Topotecano · Irinotecano · Rubitecano · Belotecano) 2. Podophyllum (Etoposídeo · Teniposídeo) 3a. Antraciclinas (Aclarubicina · Daunorrubicina · Doxorrubicina · Epirrubicina · Idarrubicina · Amrubicina · Pirarrubicina · Valrubicina · Zorrubicina) 3b. Antracenedionas (Mitoxantrona · Pixantrona).

A segunda abordagem principal envolve a etnobotânica, o estudo do uso geral das plantas na sociedade, e a etnofarmacologia, uma área da etnobotânica voltada especificamente para usos medicinais.

Artemisinina, um agente antimalárico do verme doce Artemisia annua, usado na medicina chinesa desde 200BC é um medicamento usado como parte da terapia combinada para multirresistentes Plasmodium falciparum.

Elucidação estrutural Editar

A elucidação da estrutura química é fundamental para evitar a redescoberta de um agente químico que já é conhecido por sua estrutura e atividade química. A espectrometria de massa é um método em que compostos individuais são identificados com base em sua relação massa / carga, após a ionização. Os compostos químicos existem na natureza como misturas, portanto, a combinação de cromatografia líquida e espectrometria de massa (LC-MS) é freqüentemente usada para separar os produtos químicos individuais. Bancos de dados de espectros de massa para compostos conhecidos estão disponíveis e podem ser usados ​​para atribuir uma estrutura a um espectro de massa desconhecido. A espectroscopia de ressonância magnética nuclear é a principal técnica para determinar as estruturas químicas de produtos naturais. NMR fornece informações sobre átomos de hidrogênio e carbono individuais na estrutura, permitindo a reconstrução detalhada da arquitetura da molécula.

Quando um medicamento é desenvolvido com evidências ao longo de seu histórico de pesquisa para mostrar que é seguro e eficaz para o uso pretendido nos Estados Unidos, a empresa pode registrar um pedido - o New Drug Application (NDA) - para ter o medicamento comercializado e disponível para aplicação clínica. [73] O status do NDA permite que o FDA examine todos os dados enviados sobre o medicamento para decidir se aprova ou não o medicamento candidato com base em sua segurança, especificidade de efeito e eficácia das doses. [73]


Conteúdo

A OMS define resistência antimicrobiana como a resistência de um microrganismo a um medicamento antimicrobiano que antes era capaz de tratar uma infecção por aquele microrganismo. [2] Uma pessoa não pode se tornar resistente aos antibióticos. A resistência é uma propriedade do micróbio, não de uma pessoa ou outro organismo infectado por um micróbio. [22]

A resistência aos antibióticos é um subconjunto da resistência aos antimicrobianos. Esta resistência mais especificada está ligada a bactérias patogênicas e, portanto, dividida em dois subconjuntos adicionais, microbiológico e clínico. A resistência ligada microbiologicamente é a mais comum e ocorre a partir de genes, mutados ou herdados, que permitem à bactéria resistir ao mecanismo associado a certos antibióticos. A resistência clínica é demonstrada pelo fracasso de muitas técnicas terapêuticas, onde as bactérias que normalmente são suscetíveis a um tratamento tornam-se resistentes após sobreviver ao resultado do tratamento. Em ambos os casos de resistência adquirida, a bactéria pode passar o catalisador genético para resistência por meio de conjugação, transdução ou transformação. Isso permite que a resistência se espalhe pelo mesmo patógeno ou até por patógenos bacterianos semelhantes. [23]

O relatório da OMS divulgado em abril de 2014 afirmava: "esta grave ameaça não é mais uma previsão para o futuro, está acontecendo agora em todas as regiões do mundo e tem o potencial de afetar qualquer pessoa, de qualquer idade, em qualquer país. Resistência aos antibióticos— quando as bactérias mudam de forma que os antibióticos não funcionam mais em pessoas que precisam deles para tratar infecções - é agora uma grande ameaça à saúde pública. " [24] Em 2018, a OMS considerou a resistência aos antibióticos uma das maiores ameaças à saúde global, segurança alimentar e desenvolvimento. [25] O Centro Europeu de Prevenção e Controle de Doenças calculou que em 2015 havia 671.689 infecções na UE e no Espaço Econômico Europeu causadas por bactérias resistentes a antibióticos, resultando em 33.110 mortes. A maioria foi adquirida em ambientes de saúde. [26]

A resistência antimicrobiana é causada principalmente pelo uso excessivo de antimicrobianos. Isso faz com que os micróbios desenvolvam uma defesa contra os medicamentos usados ​​para tratá-los ou que certas cepas de micróbios que têm uma resistência natural aos antimicrobianos se tornem muito mais prevalentes do que aqueles que são facilmente derrotados com medicamentos. [27] Embora a resistência antimicrobiana ocorra naturalmente ao longo do tempo, o uso de agentes antimicrobianos em uma variedade de ambientes, tanto no setor de saúde quanto fora dele, fez com que a resistência antimicrobiana se tornasse cada vez mais prevalente. [28]

Edição de ocorrência natural

A resistência antimicrobiana pode evoluir naturalmente devido à exposição contínua a antimicrobianos. A seleção natural significa que os organismos que são capazes de se adaptar ao seu ambiente sobrevivem e continuam a produzir descendentes. [29] Como resultado, os tipos de microrganismos que são capazes de sobreviver ao longo do tempo com o ataque contínuo de certos agentes antimicrobianos naturalmente se tornarão mais prevalentes no ambiente, e aqueles sem essa resistência se tornarão obsoletos. [28] Com o tempo, a maioria das cepas de bactérias e infecções presentes serão do tipo resistente ao agente antimicrobiano usado para tratá-las, tornando esse agente agora ineficaz para derrotar a maioria dos micróbios. Com o aumento do uso de agentes antimicrobianos, há uma aceleração desse processo natural. [30]

Auto-medicação Editar

A automedicação pelo consumidor é definida como “a tomada de medicamentos por iniciativa própria ou por sugestão de outra pessoa, que não seja profissional médico credenciado”, e foi identificada como um dos principais motivos para a evolução da resistência antimicrobiana. [31] Em um esforço para controlar sua própria doença, os pacientes seguem o conselho de fontes da mídia falsa, amigos e familiares, fazendo com que tomem antimicrobianos desnecessariamente ou em excesso. Muitas pessoas recorrem a isso por necessidade, quando têm pouco dinheiro para ir ao médico ou, em muitos países em desenvolvimento, a economia pouco desenvolvida e a falta de médicos são a causa da automedicação. Nesses países em desenvolvimento, os governos recorrem à permissão da venda de antimicrobianos como medicamentos de venda livre, para que as pessoas possam ter acesso a eles sem precisar encontrar ou pagar para ver um profissional médico. [32] Esse acesso aumentado torna extremamente fácil obter antimicrobianos sem o conselho de um médico e, como resultado, muitos antimicrobianos são tomados incorretamente, levando a cepas microbianas resistentes. Um grande exemplo de um lugar que enfrenta esses desafios é a Índia, onde no estado de Punjab 73% da população recorreram ao tratamento de seus pequenos problemas de saúde e doenças crônicas por meio da automedicação. [31]

O principal problema com a automedicação é a falta de conhecimento do público sobre os efeitos perigosos da resistência antimicrobiana e como eles podem contribuir para isso se maltratando ou se diagnosticando erroneamente. Para determinar o conhecimento do público e noções preconcebidas sobre a resistência aos antibióticos, um tipo importante de resistência antimicrobiana, uma triagem de 3.537 artigos publicados na Europa, Ásia e América do Norte foi realizada. Do total de 55.225 pessoas pesquisadas, 70% tinham ouvido falar de resistência a antibióticos anteriormente, mas 88% dessas pessoas pensaram que se referia a algum tipo de mudança física no corpo. [31] Com tantas pessoas ao redor do mundo com a capacidade de se automedicar usando antibióticos, e uma grande maioria sem saber o que é resistência antimicrobiana, isso torna o aumento da resistência antimicrobiana muito mais provável.

Uso clínico indevido Editar

O uso clínico indevido por profissionais de saúde é outra causa que leva ao aumento da resistência antimicrobiana. Estudos feitos pelo CDC mostram que a indicação do tratamento com antibióticos, a escolha do agente utilizado e o tempo de terapia estavam incorretos em até 50% dos casos estudados. Em outro estudo realizado em uma unidade de terapia intensiva de um grande hospital da França, foi demonstrado que 30% a 60% dos antibióticos prescritos eram desnecessários. [33] Esses usos inadequados de agentes antimicrobianos promovem a evolução da resistência antimicrobiana ao apoiar a bactéria no desenvolvimento de alterações genéticas que levam à resistência. [34] Em um estudo feito pelo American Journal of Infection Control com o objetivo de avaliar as atitudes e o conhecimento dos médicos sobre a resistência antimicrobiana em ambientes ambulatoriais, apenas 63% dos entrevistados relataram a resistência aos antibióticos como um problema em suas práticas locais, enquanto 23% relataram a prescrição agressiva de antibióticos conforme necessário para evitar a falha na prestação de cuidados adequados. [35] Isso demonstra como a maioria dos médicos subestima o impacto que seus próprios hábitos de prescrição têm sobre a resistência antimicrobiana como um todo. Também confirma que alguns médicos podem ser excessivamente cautelosos ao prescrever antibióticos por motivos médicos ou legais, mesmo quando a indicação de uso desses medicamentos nem sempre é confirmada. Isso pode levar ao uso desnecessário de antimicrobianos.

Estudos têm mostrado que os equívocos comuns sobre a eficácia e a necessidade de antibióticos para tratar doenças leves comuns contribuem para seu uso excessivo. [36] [37]

Poluição ambiental Editar

Efluentes não tratados de indústrias farmacêuticas, [38] hospitais e clínicas e o descarte inadequado de medicamentos não utilizados ou vencidos podem expor os micróbios do ambiente aos antibióticos e desencadear a evolução da resistência.

Edição de produção de alimentos

Edição de gado

A crise de resistência antimicrobiana também se estende à indústria de alimentos, especificamente com animais produtores de alimentos. Antibióticos são administrados ao gado para atuar como suplementos de crescimento e uma medida preventiva para diminuir a probabilidade de infecções. Isso resulta na transferência de cepas bacterianas resistentes para os alimentos que os humanos comem, causando a transferência de doenças potencialmente fatais. Embora essa prática resulte em melhores rendimentos e produtos de carne, é um grande problema em termos de prevenção da resistência antimicrobiana. [39] Embora as evidências que ligam o uso de antimicrobianos em animais à resistência antimicrobiana sejam limitadas, o Grupo Consultivo da Organização Mundial da Saúde sobre Vigilância Integrada da Resistência Antimicrobiana recomendou fortemente a redução do uso de antimicrobianos importantes do ponto de vista médico em animais. Além disso, o Grupo Consultivo declarou que tais antimicrobianos deveriam ser expressamente proibidos tanto para promoção do crescimento quanto para prevenção de doenças. [40]

Em um estudo publicado pela National Academy of Sciences mapeando o consumo de antimicrobianos na pecuária globalmente, previa-se que nos 228 países estudados, haveria um aumento total de 67% no consumo de antibióticos pela pecuária até 2030. Em alguns países, como o Brasil , Rússia, Índia, China e África do Sul, prevê-se que ocorrerá um aumento de 99%. [30] Vários países restringiram o uso de antibióticos na pecuária, incluindo Canadá, China, Japão e os EUA. Essas restrições às vezes estão associadas a uma redução da prevalência de resistência antimicrobiana em humanos. [40]

Editar Pesticidas

A maioria dos pesticidas protege as plantações contra insetos e plantas, mas em alguns casos os pesticidas antimicrobianos são usados ​​para proteger contra vários microorganismos, como bactérias, vírus, fungos, algas e protozoários. O uso excessivo de muitos pesticidas em um esforço para ter um rendimento maior das safras resultou na evolução de muitos desses micróbios uma tolerância contra esses agentes antimicrobianos. Atualmente são mais de 4.000 pesticidas antimicrobianos registrados na EPA e comercializados, demonstrando a ampla utilização desses agentes. [41] Estima-se que para cada refeição que uma pessoa consome, 0,3 g de pesticidas são usados, pois 90% de todo o uso de pesticidas é usado na agricultura. A maioria desses produtos é usada para ajudar na defesa contra a propagação de doenças infecciosas e, com sorte, proteger a saúde pública. Mas, da grande quantidade de pesticidas usados, também estima-se que menos de 0,1% desses agentes antimicrobianos, de fato, atingem seus alvos. Isso deixa mais de 99% de todos os pesticidas usados ​​disponíveis para contaminar outros recursos. [42] No solo, ar e água, esses agentes antimicrobianos são capazes de se espalhar, entrando em contato com mais microrganismos e levando a esses micróbios em evolução de mecanismos para tolerar e resistir ainda mais aos pesticidas.

Tem havido cada vez mais pedidos públicos de ação coletiva global para enfrentar a ameaça, incluindo uma proposta de tratado internacional sobre resistência antimicrobiana. Mais detalhes e atenção ainda são necessários para reconhecer e medir as tendências de resistência em nível internacional. A ideia de um sistema de rastreamento global foi sugerida, mas a implementação ainda não ocorreu. Um sistema dessa natureza forneceria informações sobre áreas de alta resistência, bem como informações necessárias para avaliar programas e outras mudanças feitas para combater ou reverter a resistência aos antibióticos.

Duração dos antibióticos Editar

A duração do tratamento com antibióticos deve ser baseada na infecção e em outros problemas de saúde que a pessoa possa ter. [7] Para muitas infecções, uma vez que uma pessoa tenha melhorado, há poucas evidências de que a interrupção do tratamento cause mais resistência. [7] Portanto, alguns acham que parar mais cedo pode ser razoável em alguns casos. [7] Outras infecções, no entanto, requerem cursos longos, independentemente de a pessoa se sentir melhor. [7]

Monitoramento e mapeamento Editar

ResistanceOpen é um mapa global online de resistência antimicrobiana desenvolvido pelo HealthMap que exibe dados agregados sobre resistência antimicrobiana a partir de dados disponíveis publicamente e enviados pelo usuário. [44] [45] O site pode exibir dados para um raio de 25 milhas de um local. Os usuários podem enviar dados de antibiogramas para hospitais ou laboratórios individuais.Os dados europeus provêm da EARS-Net (Rede Europeia de Vigilância da Resistência Antimicrobiana), parte do ECDC.

ResistanceMap é um site do Center for Disease Dynamics, Economics & amp Policy e fornece dados sobre resistência antimicrobiana em nível global. [46]

Limitando o uso de antibióticos Editar

Os programas de administração de antibióticos parecem úteis na redução das taxas de resistência aos antibióticos. [47] O programa de administração de antibióticos também fornecerá aos farmacêuticos o conhecimento para educar os pacientes de que os antibióticos não funcionam para um vírus. [48]

O uso excessivo de antibióticos se tornou um dos principais contribuintes para a evolução da resistência aos antibióticos. Desde o início da era dos antibióticos, os antibióticos têm sido usados ​​para tratar uma ampla gama de doenças. [49] O uso excessivo de antibióticos se tornou a principal causa do aumento dos níveis de resistência aos antibióticos. O principal problema é que os médicos estão dispostos a prescrever antibióticos para indivíduos mal informados que acreditam que os antibióticos podem curar quase todas as doenças, incluindo infecções virais como o resfriado comum. Em uma análise das prescrições de medicamentos, 36% dos indivíduos com resfriado ou infecção respiratória superior (ambos de origem viral) receberam prescrição de antibióticos. [50] Essas prescrições não conseguiram nada além de aumentar o risco de evolução adicional de bactérias resistentes a antibióticos. [51]

No nível hospitalar Editar

As equipes de administração de antimicrobianos em hospitais estão incentivando o uso ideal de antimicrobianos. [52] Os objetivos da administração antimicrobiana são ajudar os profissionais a escolher o medicamento certo na dose certa e a duração da terapia, evitando o uso indevido e minimizando o desenvolvimento de resistência. A administração pode reduzir o tempo de internação em uma média de pouco mais de 1 dia, mas não aumenta o risco de morte. [53]

No nível agrícola Editar

Está estabelecido que o uso de antibióticos na criação de animais pode dar origem a resistências AMR em bactérias encontradas em animais de alimentação aos antibióticos sendo administrados (por meio de injeções ou alimentos medicamentosos). [54] Por esse motivo, apenas antimicrobianos considerados "não clinicamente relevantes" são usados ​​nessas práticas.

Estudos recentes demonstraram que o uso profilático de antimicrobianos "não prioritários" ou "não clinicamente relevantes" em rações pode potencialmente, sob certas condições, levar à co-seleção de bactérias AMR ambientais com resistência a antibióticos clinicamente importantes. [55] A possibilidade de co-seleção de resistências AMR no pipeline da cadeia alimentar pode ter implicações de longo alcance para a saúde humana. [55] [56]

Ao nível do GP Edit

Dado o volume de atendimento prestado na atenção primária (Clínica Geral), estratégias recentes têm se concentrado na redução da prescrição desnecessária de antibióticos neste cenário. Intervenções simples, como informações por escrito explicando a futilidade dos antibióticos para infecções comuns, como infecções do trato respiratório superior, mostraram reduzir a prescrição de antibióticos. [57]

O prescritor deve respeitar rigorosamente os cinco direitos da administração de medicamentos: o paciente certo, o medicamento certo, a dose certa, a via certa e o momento certo. [58]

As culturas devem ser colhidas antes do tratamento quando indicado e o tratamento potencialmente alterado com base no relatório de suscetibilidade. [9] [59]

Cerca de um terço das prescrições de antibióticos redigidas em ambientes ambulatoriais nos Estados Unidos não eram apropriadas em 2010 e 2011. Os médicos nos EUA escreveram 506 roteiros anuais de antibióticos para cada 1.000 pessoas, sendo 353 clinicamente necessários. [60]

Os profissionais de saúde e farmacêuticos podem ajudar a combater a resistência: melhorando a prevenção e o controle de infecções apenas prescrevendo e dispensando antibióticos quando realmente forem necessários, prescrevendo e dispensando o (s) antibiótico (s) certo (s) para tratar a doença. [24]

No nível individual Editar

As pessoas podem ajudar a combater a resistência usando antibióticos apenas quando prescritos por um médico que complete a receita completa, mesmo que se sintam melhor nunca compartilhando antibióticos com outras pessoas ou usando prescrições restantes. [24]

Exemplos de países Editar

  • A Holanda tem a menor taxa de prescrição de antibióticos na OCDE, com uma taxa de 11,4 doses diárias definidas (DDD) por 1.000 pessoas por dia em 2011. e a Suécia também tem taxas de prescrição mais baixas, com a taxa da Suécia diminuindo desde 2007., A França e a Bélgica têm altas taxas de prescrição de mais de 28 DDD. [61]

Água, saneamento, higiene Editar

O controle de doenças infecciosas por meio de infraestrutura melhorada de água, saneamento e higiene (WASH) precisa ser incluído na agenda de resistência antimicrobiana (AMR). O "Grupo de Coordenação Interagências sobre Resistência Antimicrobiana" declarou em 2018 que "a disseminação de patógenos por meio de água contaminada resulta em uma alta carga de doenças gastrointestinais, aumentando ainda mais a necessidade de tratamento com antibióticos". [62] Este é um problema particular nos países em desenvolvimento, onde a propagação de doenças infecciosas causadas por padrões inadequados de WASH é um dos principais impulsionadores da demanda por antibióticos. [63] O uso crescente de antibióticos junto com os níveis persistentes de doenças infecciosas levaram a um ciclo perigoso no qual a dependência de antimicrobianos aumenta enquanto a eficácia dos medicamentos diminui. [63] O uso adequado da infraestrutura de água, saneamento e higiene (WASH) pode resultar em uma redução de 47-72 por cento dos casos de diarreia tratados com antibióticos, dependendo do tipo de intervenção e sua eficácia. [63] Uma redução da carga de doenças diarreicas por meio de infraestrutura melhorada resultaria em grandes diminuições no número de casos de diarreia tratados com antibióticos. Isso foi estimado como variando de 5 milhões no Brasil a até 590 milhões na Índia até o ano de 2030. [63] A forte ligação entre o aumento do consumo e a resistência indica que isso irá mitigar diretamente a propagação acelerada da AMR. [63] Saneamento e água para todos até 2030 é o objetivo número 6 dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável.

Um aumento na conformidade com a lavagem das mãos pela equipe do hospital resulta na diminuição das taxas de organismos resistentes. [64]

A infraestrutura de abastecimento de água e saneamento nas unidades de saúde oferece co-benefícios significativos para o combate à RAM, e o investimento deve ser aumentado. [62] Há muito espaço para melhorias: a OMS e a UNICEF estimaram em 2015 que globalmente 38% das unidades de saúde não tinham fonte de água, quase 19% não tinham banheiros e 35% não tinham água e sabão ou álcool para as mãos esfregue para lavar as mãos. [65]

Tratamento de águas residuais industriais Editar

Os fabricantes de antimicrobianos precisam melhorar o tratamento de suas águas residuais (usando processos de tratamento de águas residuais industriais) para reduzir a liberação de resíduos no meio ambiente. [62]

Manejo no uso de animais Editar

Europa Editar

Em 1997, os ministros da saúde da União Europeia votaram pela proibição da avoparcina e quatro antibióticos adicionais usados ​​para promover o crescimento animal em 1999. [66] eficaz. [67] Na Escandinávia, há evidências de que a proibição levou a uma prevalência mais baixa de resistência a antibióticos em populações de bactérias animais (não perigosas). [68] Em 2004, vários países europeus estabeleceram um declínio da resistência antimicrobiana em humanos por meio da limitação do uso de antimicrobianos na agricultura e nas indústrias alimentícias sem prejudicar a saúde animal ou o custo econômico. [69]

Estados Unidos Editar

O Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA) e a Food and Drug Administration (FDA) coletam dados sobre o uso de antibióticos em humanos e de forma mais limitada em animais. [70] O FDA determinou pela primeira vez em 1977 que há evidências do surgimento de cepas bacterianas resistentes a antibióticos em gado. A prática há muito estabelecida de permitir a venda OTC de antibióticos (incluindo penicilina e outras drogas) para proprietários de animais para administração em seus próprios animais, no entanto, continuou em todos os estados. Em 2000, o FDA anunciou sua intenção de revogar a aprovação do uso de fluoroquinolona na produção de aves por causa de evidências substanciais ligando-o ao surgimento de resistentes à fluoroquinolona Campylobacter infecções em humanos. Desafios legais das indústrias de alimentos de origem animal e farmacêutica atrasaram a decisão final de fazê-lo até 2006. [71] As fluroquinolonas foram banidas do uso extra-rótulo em animais para alimentação nos EUA desde 2007. No entanto, elas permanecem amplamente utilizadas em animais domésticos e exóticos. animais.

Planos de ação global e conscientização Editar

A crescente interconexão do mundo e o fato de que novas classes de antibióticos não foram desenvolvidas e aprovadas por mais de 25 anos destacam até que ponto a resistência antimicrobiana é um desafio para a saúde global. [72] Um plano de ação global para enfrentar o problema crescente da resistência aos antibióticos e outros medicamentos antimicrobianos foi endossado na sexagésima oitava Assembleia Mundial da Saúde em maio de 2015. [73] Um dos principais objetivos do plano é melhorar a conscientização e compreensão da resistência antimicrobiana por meio de comunicação, educação e treinamento eficazes. Este plano de ação global desenvolvido pela Organização Mundial da Saúde foi criado para combater a questão da resistência antimicrobiana e foi orientado pelo conselho dos países e principais interessados. O plano de ação global da OMS é composto de cinco objetivos principais que podem ser atingidos por diferentes meios e representa os países se unindo para resolver um grande problema que pode ter consequências futuras para a saúde. [30] Esses objetivos são os seguintes:

  • melhorar a conscientização e compreensão da resistência antimicrobiana por meio de comunicação, educação e treinamento eficazes.
  • fortalecer o conhecimento e a base de evidências por meio da vigilância e da pesquisa.
  • reduzir a incidência de infecção por meio de medidas eficazes de saneamento, higiene e prevenção de infecções.
  • otimizar o uso de medicamentos antimicrobianos na saúde humana e animal.
  • desenvolver a justificativa econômica para o investimento sustentável que leve em consideração as necessidades de todos os países e para aumentar o investimento em novos medicamentos, ferramentas de diagnóstico, vacinas e outras intervenções.

Passos para o progresso

  • A React, com sede na Suécia, produziu material informativo sobre AMR para o público em geral. [74]
  • Vídeos estão sendo produzidos para o público em geral para gerar interesse e conscientização. [75] [76]
  • O Departamento de Saúde da Irlanda publicou um Plano de Ação Nacional sobre Resistência Antimicrobiana em outubro de 2017. [77] A Estratégia para o Controle da Resistência Antimicrobiana na Irlanda (SARI), lançada em 2001, desenvolveu Diretrizes para Gerenciamento de Antimicrobianos em Hospitais na Irlanda [78] em em conjunto com o Centro de Vigilância de Proteção à Saúde, foram publicados em 2009. Após sua publicação, foi lançada uma campanha de informação pública 'Ação sobre Antibióticos [79]' para destacar a necessidade de uma mudança na prescrição de antibióticos. Apesar disso, a prescrição de antibióticos permanece alta, com variação na adesão às diretrizes. [80]

Edição da Semana de Conscientização sobre Antibióticos

A Organização Mundial da Saúde promoveu a primeira Semana Mundial de Conscientização sobre Antibióticos entre 16 e 22 de novembro de 2015. O objetivo da semana é aumentar a conscientização global sobre a resistência aos antibióticos. Ele também quer promover o uso correto de antibióticos em todos os campos, a fim de prevenir novos casos de resistência aos antibióticos. [81]

A Semana Mundial de Conscientização sobre Antibióticos é realizada todos os meses de novembro desde 2015. Para 2017, a Organização para a Alimentação e Agricultura das Nações Unidas (FAO), a Organização Mundial da Saúde (OMS) e a Organização Mundial para a Saúde Animal (OIE) estão juntas chamando pelos responsáveis uso de antibióticos em humanos e animais para reduzir o surgimento de resistência aos antibióticos. [82]

Em 2016, o Secretário-Geral das Nações Unidas convocou o Grupo de Coordenação Interinstitucional (IACG) sobre Resistência Antimicrobiana. [83] O IACG trabalhou com organizações internacionais e especialistas em saúde humana, animal e vegetal para criar um plano de combate à resistência antimicrobiana. [83] Seu relatório divulgado em abril de 2019 destaca a gravidade da resistência antimicrobiana e a ameaça que representa para a saúde mundial. Ele sugere cinco recomendações para os Estados membros seguirem a fim de enfrentar esta ameaça crescente. As recomendações do IACG são as seguintes:

  • Acelere o progresso nos países
  • Inove para garantir o futuro
  • Colabore para uma ação mais eficaz
  • Invista para uma resposta sustentável
  • Fortalecer a responsabilidade e a governança global

Edição de bactérias

Os cinco principais mecanismos pelos quais as bactérias exibem resistência aos antibióticos são:

  1. Inativação ou modificação de drogas: por exemplo, desativação enzimática da penicilina G em algumas bactérias resistentes à penicilina por meio da produção de β-lactamases. Mais comumente, as enzimas protetoras produzidas pela célula bacteriana irão adicionar um grupo acetil ou fosfato a um local específico do antibiótico, o que reduzirá sua capacidade de se ligar aos ribossomos bacterianos e interromper a síntese de proteínas. [84]
  2. Alteração do local-alvo ou de ligação: por exemplo, alteração de PBP - o local-alvo de ligação das penicilinas - em MRSA e outras bactérias resistentes à penicilina. Outro mecanismo de proteção encontrado entre as espécies bacterianas são as proteínas de proteção ribossomal. Essas proteínas protegem a célula bacteriana dos antibióticos que têm como alvo os ribossomos da célula para inibir a síntese protéica. O mecanismo envolve a ligação das proteínas de proteção ribossômica aos ribossomos da célula bacteriana, que por sua vez muda sua forma conformacional. Isso permite que os ribossomos continuem a sintetizar proteínas essenciais para a célula, enquanto evita que os antibióticos se liguem ao ribossomo para inibir a síntese de proteínas. [85]
  3. Alteração da via metabólica: por exemplo, algumas bactérias resistentes à sulfonamida não requerem ácido para-aminobenzóico (PABA), um importante precursor para a síntese de ácido fólico e ácidos nucleicos em bactérias inibidas por sulfonamidas, em vez disso, como células de mamíferos, eles se transformam ao uso de ácido fólico pré-formado. [86]
  4. Redução do acúmulo de drogas: diminuindo a permeabilidade da droga ou aumentando o efluxo ativo (bombeamento) das drogas através da superfície celular [87]. Essas bombas dentro da membrana celular de certas espécies bacterianas são usadas para bombear antibióticos para fora da célula antes que sejam capazes de fazer qualquer dano. Eles são frequentemente ativados por um substrato específico associado a um antibiótico, [88] como na resistência às fluoroquinolonas. [89]
  5. Divisão e reciclagem do ribossomo: por exemplo, paralisação do ribossomo mediada por drogas por lincomicina e eritromicina desmontada por uma proteína de choque térmico encontrada em Listeria monocytogenes, que é um homólogo do HflX de outras bactérias. A liberação do ribossomo do fármaco permite a tradução posterior e a consequente resistência ao fármaco. [90]

Existem vários tipos diferentes de germes que desenvolveram resistência ao longo do tempo. Por exemplo, produção de penicilinase Neisseria gonorrhoeae desenvolveram resistência à penicilina em 1976. Outro exemplo é resistente à azitromicina Neisseria gonorrhoeae, que desenvolveu resistência à azitromicina em 2011. [91]

Em bactérias gram-negativas, os genes de resistência mediados por plasmídeo produzem proteínas que podem se ligar à DNA girase, protegendo-a da ação das quinolonas. Finalmente, mutações em locais-chave na DNA girase ou topoisomerase IV podem diminuir sua afinidade de ligação às quinolonas, diminuindo a eficácia da droga. [92]

Algumas bactérias são naturalmente resistentes a certos antibióticos, por exemplo, as bactérias gram-negativas são resistentes à maioria dos antibióticos β-lactâmicos devido à presença de β-lactamase. A resistência aos antibióticos também pode ser adquirida como resultado de mutação genética ou transferência horizontal de genes. [93] Embora as mutações sejam raras, com mutações espontâneas no genoma do patógeno ocorrendo a uma taxa de cerca de 1 em 10 5 a 1 em 10 8 por replicação cromossômica, [94] o fato de que as bactérias se reproduzem em uma alta taxa permite o efeito para ser significativo. Dado que a expectativa de vida e a produção de novas gerações podem ser em uma escala de tempo de meras horas, uma nova mutação (de novo) em uma célula-mãe pode rapidamente se tornar uma mutação herdada de prevalência generalizada, resultando na microevolução de uma colônia totalmente resistente. No entanto, as mutações cromossômicas também representam um custo de adequação. Por exemplo, uma mutação ribossômica pode proteger uma célula bacteriana, alterando o local de ligação de um antibiótico, mas também retardará a síntese de proteínas. [84] manifestando-se em uma taxa de crescimento mais lenta. [95] Além disso, algumas mutações adaptativas podem se propagar não apenas por herança, mas também por transferência horizontal de genes. O mecanismo mais comum de transferência horizontal de genes é a transferência de plasmídeos portadores de genes de resistência a antibióticos entre bactérias da mesma espécie ou de espécies diferentes por meio de conjugação. No entanto, as bactérias também podem adquirir resistência por meio da transformação, como em Streptococcus pneumoniae captação de fragmentos nus de DNA extracelular que contêm genes de resistência a antibióticos à estreptomicina, [96] por meio de transdução, como na transferência mediada por bacteriófago de genes de resistência à tetraciclina entre cepas de S. pyogenes, [97] ou por meio de agentes de transferência de genes, que são partículas produzidas pela célula hospedeira que se assemelham a estruturas de bacteriófagos e são capazes de transferir DNA. [98]

A resistência aos antibióticos pode ser introduzida artificialmente em um microrganismo por meio de protocolos de laboratório, algumas vezes usados ​​como um marcador selecionável para examinar os mecanismos de transferência de genes ou para identificar indivíduos que absorveram um pedaço de DNA que incluía o gene de resistência e outro gene de interesse. [99]

Descobertas recentes mostram que não há necessidade de grandes populações de bactérias para o aparecimento de resistência aos antibióticos. Pequenas populações de Escherichia coli em um gradiente de antibiótico pode se tornar resistente. Qualquer ambiente heterogêneo em relação aos gradientes de nutrientes e antibióticos pode facilitar a resistência aos antibióticos em pequenas populações de bactérias. Os pesquisadores levantam a hipótese de que o mecanismo de evolução da resistência é baseado em quatro mutações SNP no genoma de E. coli produzida pelo gradiente de antibiótico. [100]

Em um estudo, que tem implicações para a microbiologia espacial, uma cepa não patogênica E. coli MG1655 foi exposto a níveis de traço do antibiótico de amplo espectro cloranfenicol, sob microgravidade simulada (LSMMG, ou Microgravidade Modelada de Baixo Cisalhamento) ao longo de 1000 gerações. A cepa adaptada adquiriu resistência não apenas ao cloranfenicol, mas também resistência cruzada a outros antibióticos [101], em contraste com a observação da mesma cepa, que foi adaptada a mais de 1000 gerações sob LSMMG, mas sem qualquer exposição a antibióticos a cepa neste caso, não adquiriu tal resistência. [102] Assim, independentemente de onde sejam usados, o uso de um antibiótico provavelmente resultaria em resistência persistente a esse antibiótico, bem como resistência cruzada a outros antimicrobianos.

Nos últimos anos, o surgimento e a disseminação de β-lactamases chamadas carbapenemases se tornaram uma grande crise de saúde. [103] Uma dessas carbapenemases é a metalo-beta-lactamase 1 de Nova Delhi (NDM-1), [104] uma enzima que torna as bactérias resistentes a uma ampla gama de antibióticos beta-lactâmicos. As bactérias mais comuns que produzem esta enzima são gram-negativas, como E. coli e Klebsiella pneumoniae, mas o gene para NDM-1 pode se espalhar de uma cepa de bactéria para outra por transferência horizontal de genes. [105]

Edição de vírus

Medicamentos antivirais específicos são usados ​​para tratar algumas infecções virais. Essas drogas evitam que os vírus se reproduzam ao inibir os estágios essenciais do ciclo de replicação do vírus nas células infectadas. Os antivirais são usados ​​para tratar HIV, hepatite B, hepatite C, influenza, vírus do herpes, incluindo vírus varicela zoster, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr. Com cada vírus, algumas cepas se tornaram resistentes aos medicamentos administrados. [106]

Os medicamentos antivirais costumam ter como alvo os principais componentes da reprodução viral, por exemplo, o oseltamivir tem como alvo a neuraminidase da influenza, enquanto os análogos da guanosina inibem a DNA polimerase viral. A resistência aos antivirais é, portanto, adquirida por meio de mutações nos genes que codificam os alvos proteicos dos medicamentos.

A resistência aos antivirais para HIV é problemática e até mesmo as cepas resistentes a vários medicamentos evoluíram. [107] Uma fonte de resistência é que muitos medicamentos atuais para o HIV, incluindo NRTIs e NNRTIs, têm como alvo a transcriptase reversa, no entanto, a transcriptase reversa do HIV-1 é altamente propensa a erros e, portanto, mutações que conferem resistência surgem rapidamente. [108] Cepas resistentes do vírus HIV surgem rapidamente se apenas um medicamento antiviral é usado. [109] O uso de três ou mais medicamentos juntos, denominado terapia combinada, ajudou a controlar esse problema, mas novos medicamentos são necessários devido ao surgimento contínuo de cepas de HIV resistentes aos medicamentos. [110]

Fungi Edit

As infecções por fungos são causa de alta morbidade e mortalidade em pessoas imunocomprometidas, como aquelas com HIV / AIDS, tuberculose ou recebendo quimioterapia. [111] O fungo candida, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus causa a maioria dessas infecções e a resistência antifúngica ocorre em todas elas. [112] A multirresistência em fungos está aumentando devido ao uso disseminado de medicamentos antifúngicos para tratar infecções em indivíduos imunocomprometidos. [113]

Em particular, as espécies de Candida resistentes ao fluconazol foram destacadas como um problema crescente pelo CDC. [43] Mais de 20 espécies de Candida podem causar infecção por Candidíase, a mais comum das quais é Candida albicans. As leveduras de Candida normalmente habitam a pele e as membranas mucosas sem causar infecção. No entanto, o crescimento excessivo de Candida pode levar à candidíase. Algumas cepas de Candida estão se tornando resistentes a agentes antifúngicos de primeira e segunda linha, como azólicos e equinocandinas. [43]

Editar Parasitas

Os protozoários parasitas causadores das doenças malária, tripanossomíase, toxoplasmose, criptosporidiose e leishmaniose são importantes patógenos humanos. [114]

Parasitas do malária que são resistentes aos medicamentos atualmente disponíveis para infecções são comuns e isso tem levado a um aumento dos esforços para desenvolver novos medicamentos. [115] Resistência a medicamentos desenvolvidos recentemente, como a artemisinina, também foi relatada. O problema da resistência aos medicamentos na malária tem impulsionado esforços para desenvolver vacinas. [116]

Os tripanossomos são protozoários parasitas que causam a tripanossomíase africana e a doença de Chagas (tripanossomíase americana). [117] [118] Não há vacinas para prevenir essas infecções, portanto, medicamentos como pentamidina e suramina, benznidazol e nifurtimox são usados ​​para tratar infecções. Esses medicamentos são eficazes, mas foram relatadas infecções causadas por parasitas resistentes. [114]

A leishmaniose é causada por protozoários e é um importante problema de saúde pública em todo o mundo, especialmente em países subtropicais e tropicais. A resistência aos medicamentos "se tornou uma grande preocupação". [119]

As décadas de 1950 a 1970 representaram a era de ouro da descoberta dos antibióticos, onde inúmeras novas classes de antibióticos foram descobertas para tratar doenças anteriormente incuráveis, como tuberculose e sífilis. [120] No entanto, desde então, a descoberta de novas classes de antibióticos tem sido quase inexistente e representa uma situação que é especialmente problemática considerando a resiliência das bactérias [121] demonstrada ao longo do tempo e o uso incorreto e excessivo contínuo de antibióticos no tratamento. [122]

O fenômeno da resistência antimicrobiana causado pelo uso excessivo de antibióticos foi previsto já em 1945 por Alexander Fleming, que disse: "Pode chegar o tempo em que a penicilina possa ser comprada por qualquer pessoa nas lojas. Então, há o perigo de que o homem ignorante possa facilmente compreender. dosar a si mesmo e, ao expor seus micróbios a quantidades não letais da droga, torná-los resistentes. " [123] [124] Sem a criação de antibióticos novos e mais fortes, uma era em que infecções comuns e pequenos ferimentos podem matar e onde procedimentos complexos, como cirurgia e quimioterapia, tornam-se muito arriscados, é uma possibilidade muito real. [125] A resistência antimicrobiana ameaça o mundo como o conhecemos e pode levar a epidemias de enormes proporções se ações preventivas não forem tomadas. Nos dias de hoje, a resistência antimicrobiana atual leva a internações mais longas, custos médicos mais altos e mortalidade aumentada. [122]

Desde meados da década de 1980, as empresas farmacêuticas têm investido em medicamentos para câncer ou doenças crônicas que têm maior potencial de ganhar dinheiro e "diminuíram ou abandonaram o desenvolvimento de antibióticos". [126] Em 20 de janeiro de 2016 no Fórum Econômico Mundial em Davos, Suíça, mais de "80 empresas farmacêuticas e diagnósticas" de todo o mundo pediram "modelos comerciais transformacionais" em nível global para estimular a pesquisa e o desenvolvimento de antibióticos e outros. o "uso aprimorado de testes de diagnóstico que podem identificar rapidamente o organismo infectante". [126]

Edições legais

Alguns estudiosos de saúde global argumentaram que uma estrutura legal global é necessária para prevenir e controlar a resistência antimicrobiana. [127] [128] [20] [129] Por exemplo, políticas globais vinculantes podem ser usadas para criar padrões de uso de antimicrobianos, regular a comercialização de antibióticos e fortalecer os sistemas globais de vigilância. [20] [127] Garantir a conformidade das partes envolvidas é um desafio. [20] As políticas globais de resistência antimicrobiana poderiam aprender com o setor ambiental, adotando estratégias que fizeram acordos ambientais internacionais bem-sucedidos no passado, tais como: sanções por não conformidade, assistência para implementação, regras de decisão por maioria de votos, um estudo científico independente painel e compromissos específicos. [130]

Estados Unidos Editar

Para o orçamento dos Estados Unidos de 2016, o presidente dos Estados Unidos, Barack Obama, propôs quase dobrar o valor do financiamento federal para "combater e prevenir" a resistência aos antibióticos para mais de US $ 1,2 bilhão. [131] Muitas agências internacionais de financiamento como USAID, DFID, SIDA e Bill & amp Melinda Gates Foundation prometeram dinheiro para o desenvolvimento de estratégias para combater a resistência antimicrobiana.

Em 27 de março de 2015, a Casa Branca divulgou um plano abrangente para atender à necessidade crescente de agências para combater o aumento de bactérias resistentes a antibióticos. A Força-Tarefa de Combate a Bactérias Resistentes a Antibióticos desenvolvida O Plano de Ação Nacional de Combate a Bactérias Resistentes a Antibióticos com a intenção de fornecer um roteiro para guiar os EUA no desafio da resistência aos antibióticos e com a esperança de salvar muitas vidas. Este plano descreve as medidas tomadas pelo governo federal nos próximos cinco anos, necessárias para prevenir e conter surtos de infecções resistentes a antibióticos, manter a eficácia dos antibióticos já existentes no mercado e ajudar a desenvolver futuros diagnósticos, antibióticos e vacinas. [132]

O Plano de Ação foi desenvolvido em torno de cinco objetivos com enfoque no fortalecimento dos cuidados de saúde, medicina veterinária de saúde pública, agricultura, segurança alimentar e pesquisa e manufatura. Essas metas, conforme listadas pela Casa Branca, são as seguintes:

  • Retardar o aparecimento de bactérias resistentes e prevenir a propagação de infecções resistentes
  • Fortalecer os esforços nacionais de vigilância de saúde única para combater a resistência
  • Desenvolvimento avançado e uso de testes de diagnóstico rápidos e inovadores para identificação e caracterização de bactérias resistentes
  • Acelere a pesquisa e o desenvolvimento básico e aplicado de novos antibióticos, outras terapêuticas e vacinas
  • Melhorar a colaboração internacional e as capacidades para a prevenção, vigilância, controle e pesquisa e desenvolvimento de antibióticos da resistência aos antibióticos

A seguir estão as metas estabelecidas para cumprir até 2020: [132]

  • Estabelecimento de programas antimicrobianos em ambientes hospitalares de cuidados agudos
  • Redução da prescrição e uso de antibióticos inadequados em pelo menos 50% em ambientes ambulatoriais e 20% em ambientes hospitalares
  • Estabelecimento de programas estaduais de prevenção de resistência aos antibióticos (AR) em todos os 50 estados
  • Eliminação do uso de antibióticos medicamente importantes para a promoção do crescimento em animais produtores de alimentos.

Reino Unido Editar

Public Health England relatou que o número total de infecções resistentes a antibióticos na Inglaterra aumentou 9% de 55.812 em 2017 para 60.788 em 2018, mas o consumo de antibióticos caiu 9% de 20,0 para 18,2 doses diárias definidas por 1.000 habitantes por dia entre 2014 e 2018. [133]

Editar políticas

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, os formuladores de políticas podem ajudar a combater a resistência fortalecendo o rastreamento da resistência e a capacidade laboratorial, e regulamentando e promovendo o uso apropriado de medicamentos. [24] Os formuladores de políticas e a indústria podem ajudar a combater a resistência: fomentando a inovação e a pesquisa e o desenvolvimento de novas ferramentas e promovendo a cooperação e o compartilhamento de informações entre todas as partes interessadas. [24]

Teste rápido viral Editar

A investigação clínica para descartar infecções bacterianas costuma ser feita em pacientes com infecções respiratórias agudas pediátricas. Atualmente, não está claro se o teste viral rápido afeta o uso de antibióticos em crianças. [134]

Edição de vacinas

Os microrganismos não desenvolvem resistência às vacinas porque uma vacina melhora o sistema imunológico do corpo, enquanto um antibiótico opera separadamente das defesas normais do corpo. Além disso, se o uso de vacinas aumentar, há evidências de que cepas de patógenos resistentes a antibióticos diminuirão a necessidade de antibióticos, pois as vacinas previnem a infecção antes que ela ocorra. [135] No entanto, novas cepas que escapam da imunidade induzida por vacinas podem evoluir, por exemplo, uma vacina contra influenza atualizada é necessária a cada ano.

Embora teoricamente promissoras, as vacinas anti-estafilocócicas mostraram eficácia limitada, devido à variação imunológica entre Estafilococo espécies, e a duração limitada da eficácia dos anticorpos produzidos. O desenvolvimento e teste de vacinas mais eficazes estão em andamento. [136]

Dois ensaios de registro avaliaram vacinas candidatas em estratégias ativas de imunização contra S. aureus infecção. Em um ensaio de fase II, uma vacina bivalente de proteína capsulat 5 e 8 foi testada em 1.804 pacientes em hemodiálise com uma fístula primária ou acesso vascular de enxerto sintético. Após 40 semanas após a vacinação, foi observado um efeito protetor contra a bacteremia por S. aureus, mas não 54 semanas após a vacinação. [137] Com base nesses resultados, foi realizado um segundo ensaio que não demonstrou eficácia. [138]

A Merck testou a V710, uma vacina direcionada ao IsdB, em um ensaio randomizado cego em pacientes submetidos à esternotomia mediana. O ensaio foi encerrado depois que uma taxa mais alta de mortes relacionadas à falha do sistema de múltiplos órgãos foi encontrada nos receptores do V710. Destinatários da vacina que desenvolveram S. aureus infecção tiveram 5 vezes mais probabilidade de morrer do que receptores de controle que desenvolveram S. aureus infecção. [139]

Numerosos investigadores sugeriram que uma vacina com múltiplos antígenos seria mais eficaz, mas a falta de biomarcadores definindo a imunidade protetora humana mantém essas propostas na arena lógica, mas estritamente hipotética. [138]

Terapia alternada Editar

A terapia alternada é um método proposto no qual dois ou três antibióticos são tomados em uma rotação versus tomar apenas um antibiótico, de forma que as bactérias resistentes a um antibiótico são mortas quando o próximo antibiótico é tomado. Estudos descobriram que esse método reduz a taxa na qual bactérias resistentes a antibióticos surgem in vitro em relação a um único medicamento durante todo o período. [140]

Estudos descobriram que as bactérias que desenvolvem resistência aos antibióticos para um grupo de antibióticos podem se tornar mais sensíveis a outros. [141] Esse fenômeno pode ser usado para selecionar bactérias resistentes usando uma abordagem denominada ciclagem de sensibilidade colateral, [142] que recentemente foi considerada relevante no desenvolvimento de estratégias de tratamento para infecções crônicas causadas por Pseudomonas aeruginosa. [143]

Desenvolvimento de novos medicamentos Editar

Desde a descoberta dos antibióticos, os esforços de pesquisa e desenvolvimento (P & ampD) forneceram novos medicamentos a tempo de tratar bactérias que se tornaram resistentes aos antibióticos mais antigos, mas na década de 2000 houve a preocupação de que o desenvolvimento tenha diminuído o suficiente para que as pessoas gravemente doentes possam ficar sem opções de tratamento. [144] [145] Outra preocupação é que os médicos podem ficar relutantes em realizar cirurgias de rotina devido ao aumento do risco de infecções prejudiciais. [146] Os tratamentos de backup podem ter efeitos colaterais graves, por exemplo, o tratamento da tuberculose multirresistente pode causar surdez ou deficiência psicológica. [147] A crise potencial em questão é o resultado de uma queda acentuada em P & ampD da indústria. [148] O baixo investimento financeiro na pesquisa de antibióticos exacerbou a situação. [149] [148] A indústria farmacêutica tem pouco incentivo para investir em antibióticos por causa do alto risco e porque os retornos financeiros potenciais têm menos probabilidade de cobrir o custo de desenvolvimento do que para outros produtos farmacêuticos. [150] Em 2011, a Pfizer, uma das últimas grandes empresas farmacêuticas a desenvolver novos antibióticos, encerrou seu esforço de pesquisa principal, citando baixos retornos para os acionistas em relação aos medicamentos para doenças crônicas. [151] No entanto, as empresas farmacêuticas de pequeno e médio porte ainda estão ativas na pesquisa de antibióticos.

Nos Estados Unidos, as empresas farmacêuticas e o governo do presidente Barack Obama propuseram mudar os padrões pelos quais o FDA aprova antibióticos direcionados a organismos resistentes. [146] [152]

Em 18 de setembro de 2014, Obama assinou uma ordem executiva [153] para implementar as recomendações propostas em um relatório [154] pelo Conselho de Consultores em Ciência e Tecnologia do Presidente (PCAST), que descreve estratégias para agilizar os ensaios clínicos e acelerar o R ​​& ampD de novos antibióticos. Entre as propostas:

  • Criar uma 'rede nacional robusta e permanente de ensaios clínicos para testes de antibióticos', que envolverá prontamente os pacientes, uma vez identificados como sofrendo de infecções bacterianas perigosas. A rede permitirá testar vários novos agentes de diferentes empresas simultaneamente para sua segurança e eficácia.
  • Estabeleça um caminho de 'Uso Médico Especial (SMU)' para que o FDA aprove novos agentes antimicrobianos para uso em populações limitadas de pacientes, encurte o cronograma de aprovação de novos medicamentos para que os pacientes com infecções graves possam se beneficiar o mais rápido possível.
  • Fornecer incentivos econômicos, especialmente para o desenvolvimento de novas classes de antibióticos, para compensar os altos custos de P&D que levam a indústria a desenvolver antibióticos.

Editar biomateriais

O uso de alternativas sem antibióticos no tratamento de infecções ósseas pode ajudar a diminuir o uso de antibióticos e, portanto, a resistência antimicrobiana. [155] O vidro bioativo de material de regeneração óssea S53P4 demonstrou inibir efetivamente o crescimento bacteriano de até 50 bactérias clinicamente relevantes, incluindo MRSA e MRSE. [156] [157] [158]

Durante as últimas décadas, os nanomateriais de cobre e prata têm demonstrado características atraentes para o desenvolvimento de uma nova família de agentes antimicrobianos. [159]

Redescoberta de tratamentos antigos Editar

Semelhante à situação na terapia da malária, onde tratamentos bem-sucedidos baseados em receitas antigas foram encontrados, [160] já houve algum sucesso em encontrar e testar drogas antigas e outros tratamentos que são eficazes contra a bactéria AMR. [161]

Edição de diagnóstico rápido

Distinguir entre infecções que requerem antibióticos e infecções autolimitadas é clinicamente desafiador. Para orientar o uso apropriado de antibióticos e prevenir a evolução e disseminação da resistência antimicrobiana, são necessários testes diagnósticos que forneçam aos médicos resultados oportunos e acionáveis.

A doença febril aguda é um motivo comum para a procura de cuidados médicos em todo o mundo e uma das principais causas de morbilidade e mortalidade. Em áreas com incidência decrescente de malária, muitos pacientes febris são inadequadamente tratados para malária e, na ausência de um teste diagnóstico simples para identificar as causas alternativas da febre, os médicos presumem que uma doença febril não malárica é mais provavelmente uma infecção bacteriana, levando a uso inadequado de antibióticos. Vários estudos demonstraram que o uso de testes de diagnóstico rápido da malária sem ferramentas confiáveis ​​para distinguir outras causas de febre resultou no aumento do uso de antibióticos. [162]

O teste de sensibilidade aos antimicrobianos (AST) pode ajudar os médicos a evitar a prescrição de antibióticos desnecessários no estilo da medicina de precisão, [163] e ajudá-los a prescrever antibióticos eficazes, mas com a abordagem tradicional pode levar de 12 a 48 horas. [164] O teste rápido, possível a partir de inovações de diagnóstico molecular, é definido como "sendo viável em um turno de trabalho de 8 horas". [164] O progresso tem sido lento devido a uma série de razões, incluindo custo e regulamentação. [165]

Edição de terapia fágica

A terapia fágica é o uso terapêutico de bacteriófagos para tratar infecções bacterianas patogênicas. [166] A terapia fágica tem muitas aplicações potenciais na medicina humana, bem como na odontologia, veterinária e agricultura. [167]

A terapia fágica depende do uso de bacteriófagos de ocorrência natural para infectar e lisar bactérias no local da infecção em um hospedeiro. Devido aos avanços atuais em genética e biotecnologia, esses bacteriófagos podem ser fabricados para tratar infecções específicas. [168] Os fagos podem ser submetidos à bioengenharia para atingir infecções bacterianas multirresistentes, e seu uso envolve o benefício adicional de prevenir a eliminação de bactérias benéficas no corpo humano. [31] Os fagos destroem as paredes e a membrana das células bacterianas por meio do uso de proteínas líticas que matam as bactérias fazendo muitos orifícios de dentro para fora. [169] Os bacteriófagos podem até possuir a capacidade de digerir o biofilme que muitas bactérias desenvolvem e que as protegem dos antibióticos para infectar e matar as bactérias com eficácia. A bioengenharia pode desempenhar um papel na criação de bacteriófagos de sucesso. [169]

Compreender as interações mútuas e evoluções das populações de bactérias e fagos no ambiente de um corpo humano ou animal é essencial para a terapia racional de fagos. [170]

Bacteriófagos são usados ​​contra bactérias resistentes a antibióticos na Geórgia (Instituto George Eliava) e em um instituto em Wroclaw, Polônia. [171] [172] Coquetéis bacteriófagos são medicamentos comuns vendidos sem prescrição em farmácias nos países orientais. [173] [174] Na Bélgica, quatro pacientes com infecções musculoesqueléticas graves receberam terapia bacteriófago com antibióticos concomitantes. Após um único curso de terapia fágica, nenhuma recorrência da infecção ocorreu e nenhum efeito colateral grave relacionado à terapia foi detectado. [175]


4.5 Bactérias com ramificações profundas

Em uma árvore filogenética (ver Uma Abordagem Sistemática), o tronco ou raiz da árvore representa um ancestral evolucionário antigo comum, muitas vezes chamado de último ancestral comum universal (LUCA), e os ramos são seus descendentes evolutivos. Os cientistas consideram o bactérias profundamente ramificadas, como o gênero Acetotérmico, para ser a primeira dessas formas de vida não-LUCA produzidas pela evolução há cerca de 3,5 bilhões de anos. Quando colocados na árvore filogenética, eles se originam da raiz comum da vida, profundamente e perto do LUCA raiz - daí o nome “profundamente ramificado” (Figura 1).

Figura 1. A estrela nesta árvore da vida filogenética mostra a posição das bactérias que se ramificam profundamenteAcetotérmico. (crédito: modificação da obra de Eric Gaba)

As bactérias que se ramificam profundamente podem fornecer pistas sobre a estrutura e função de formas de vida antigas e agora extintas. Podemos levantar a hipótese de que as bactérias antigas, como as bactérias profundamente ramificadas que ainda existem, eram termófilos ou hipertermófilos, o que significa que eles prosperaram em temperaturas muito altas. Acetothermus paucivorans, uma bactéria anaeróbia Gram-negativa descoberta em 1988 em lodo de esgoto, é um termófilo que cresce a uma temperatura ótima de 58 ° C. 1 Os cientistas determinaram que é a bactéria com ramificações mais profundas ou o parente evolucionário mais próximo do LUCA (Figura 2).

A classe Aquificae inclui bactérias com ramificações profundas que são adaptadas às condições mais adversas do nosso planeta, assemelhando-se às condições que se pensava dominar a Terra quando a vida apareceu pela primeira vez. Bactérias do gênero Aquifex são hipertermófilos, vivendo em fontes termais a uma temperatura superior a 90 ° C. As espécies A. pyrophilus prospera perto de vulcões subaquáticos e aberturas termais do oceano, onde a temperatura da água (sob alta pressão) pode chegar a 138 ° C. Aquifex as bactérias usam substâncias inorgânicas como nutrientes. Por exemplo, A. pyrophilus pode reduzir o oxigênio e é capaz de reduzir o nitrogênio em condições anaeróbias. Eles também mostram uma notável resistência à luz ultravioleta e à radiação ionizante. Juntas, essas observações sustentam a hipótese de que os ancestrais das bactérias com ramificações profundas começaram a evoluir há mais de 3 bilhões de anos, quando a Terra era quente e carecia de atmosfera, expondo as bactérias à radiação ionizante e não ionizante.

A classe Thermotogae é representado principalmente por bactérias hipertermofílicas, bem como algumas mesofílicas (preferindo temperaturas moderadas), bactérias Gram-negativas anaeróbicas, cujas células são envoltas em uma membrana externa semelhante a uma bainha, chamada de toga. A fina camada de peptidoglicano em sua parede celular tem uma estrutura incomum que contém ácido diaminopimélico e D-lisina. Essas bactérias são capazes de usar uma variedade de substratos orgânicos e produzir hidrogênio molecular, que pode ser usado na indústria. A classe contém vários gêneros, dos quais o mais conhecido é o gênero Thermotoga. Uma espécie deste gênero, T. maritima, vive perto das fontes termais do oceano e prospera em temperaturas de 90 ° C de outra espécie, T. subterranea, vive em reservatórios subterrâneos de petróleo.

Finalmente, a bactéria com ramificações profundas Deinococcus radiodurans pertence a um gênero cujo nome é derivado de uma palavra grega que significa Terrível baga. Apelidado "Conan, a Bactéria,” D. radiodurans é considerado um poliextremófilo por causa de sua capacidade de sobreviver sob muitos tipos diferentes de condições extremas - calor extremo, seca, vácuo, acidez e radiação. Ele deve seu nome à sua capacidade de suportar doses de radiação ionizante que matam todas as outras bactérias conhecidas. Essa habilidade especial é atribuída a alguns mecanismos únicos de reparo do DNA.

Figura 2. Deinococcus radiodurans, ou “Conan, a bactéria”, sobrevive nas condições mais adversas do planeta.

Inteligência artificial produz novo antibiótico

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Usando um algoritmo de aprendizado de máquina, os pesquisadores do MIT identificaram um novo composto antibiótico poderoso. Em testes de laboratório, a droga matou muitas das bactérias causadoras de doenças mais problemáticas do mundo, incluindo algumas cepas que são resistentes a todos os antibióticos conhecidos. Ele também eliminou infecções em dois modelos diferentes de mouse.

O modelo de computador, que pode examinar mais de cem milhões de compostos químicos em questão de dias, é projetado para selecionar antibióticos em potencial que matam bactérias usando mecanismos diferentes dos das drogas existentes.

“Queríamos desenvolver uma plataforma que nos permitisse aproveitar o poder da inteligência artificial para inaugurar uma nova era de descoberta de drogas antibióticas”, disse James Collins, o professor Termeer de Engenharia Médica e Ciência no Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT (IMES) e Departamento de Engenharia Biológica. “Nossa abordagem revelou esta incrível molécula que é indiscutivelmente um dos antibióticos mais poderosos que foram descobertos.”

Em seu novo estudo, os pesquisadores também identificaram vários outros candidatos a antibióticos promissores, que planejam testar mais. Eles acreditam que o modelo também pode ser usado para projetar novos medicamentos, com base no que aprendeu sobre as estruturas químicas que permitem aos medicamentos matar bactérias.

“O modelo de aprendizado de máquina pode explorar, in silico, grandes espaços químicos que podem ser proibitivamente caros para abordagens experimentais tradicionais”, diz Regina Barzilay, professora de Engenharia Elétrica e Ciência da Computação da Delta Eletrônica no Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial do MIT (CSAIL) .

Barzilay e Collins, que são co-líderes do corpo docente da Clínica Abdul Latif Jameel do MIT para Aprendizado de Máquina em Saúde (J-Clinic), são os autores seniores do estudo, que aparece hoje em Célula. O primeiro autor do artigo é Jonathan Stokes, pós-doutorando no MIT e no Broad Institute of MIT e Harvard.

Um novo pipeline

Nas últimas décadas, poucos novos antibióticos foram desenvolvidos, e a maioria desses antibióticos recém-aprovados são variantes ligeiramente diferentes dos medicamentos existentes. Os métodos atuais de triagem de novos antibióticos costumam ser proibitivamente caros, exigem um investimento de tempo significativo e geralmente se limitam a um espectro estreito de diversidade química.

“Estamos enfrentando uma crise crescente em torno da resistência aos antibióticos, e esta situação está sendo gerada por um número crescente de patógenos que se tornam resistentes aos antibióticos existentes e por um fluxo anêmico nas indústrias de biotecnologia e farmacêutica para novos antibióticos”, diz Collins.

Para tentar encontrar compostos completamente novos, ele se juntou a Barzilay, o professor Tommi Jaakkola e seus alunos Kevin Yang, Kyle Swanson e Wengong Jin, que desenvolveram anteriormente modelos de computador de aprendizado de máquina que podem ser treinados para analisar as estruturas moleculares de compostos e correlacioná-los com características particulares, como a capacidade de matar bactérias.

A ideia de usar modelos de computador preditivos para triagem “in silico” não é nova, mas até agora, esses modelos não eram suficientemente precisos para transformar a descoberta de medicamentos. Anteriormente, as moléculas eram representadas como vetores que refletem a presença ou ausência de certos grupos químicos. No entanto, as novas redes neurais podem aprender essas representações automaticamente, mapeando moléculas em vetores contínuos que são subsequentemente usados ​​para prever suas propriedades.

Neste caso, os pesquisadores projetaram seu modelo para procurar características químicas que tornam as moléculas eficazes para matar E. coli. Para isso, eles treinaram o modelo em cerca de 2.500 moléculas, incluindo cerca de 1.700 medicamentos aprovados pelo FDA e um conjunto de 800 produtos naturais com estruturas diversas e uma ampla gama de bioatividades.

Depois que o modelo foi treinado, os pesquisadores o testaram no Drug Repurposing Hub do Broad Institute, uma biblioteca de cerca de 6.000 compostos. O modelo escolheu uma molécula que deveria ter forte atividade antibacteriana e tinha uma estrutura química diferente de qualquer antibiótico existente. Usando um modelo de aprendizado de máquina diferente, os pesquisadores também mostraram que essa molécula provavelmente teria baixa toxicidade para as células humanas.

Essa molécula, que os pesquisadores decidiram chamar de halicina, em homenagem ao sistema fictício de inteligência artificial de “2001: Uma Odisséia no Espaço”, foi previamente investigada como possível droga para diabetes. Os pesquisadores testaram-no contra dezenas de cepas bacterianas isoladas de pacientes e cultivadas em placas de laboratório, e descobriram que ele foi capaz de matar muitos que são resistentes ao tratamento, incluindo Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, e Mycobacterium tuberculosis. A droga funcionou contra todas as espécies testadas, com exceção de Pseudomonas aeruginosa, um patógeno pulmonar de difícil tratamento.

Para testar a eficácia do halicin em animais vivos, os pesquisadores usaram-no para tratar camundongos infectados com A. baumannii, uma bactéria que infectou muitos soldados americanos estacionados no Iraque e no Afeganistão. A tensão de A. baumannii que eles usaram é resistente a todos os antibióticos conhecidos, mas a aplicação de uma pomada contendo halicina eliminou completamente as infecções em 24 horas.

Estudos preliminares sugerem que a halicina mata as bactérias ao interromper sua capacidade de manter um gradiente eletroquímico em suas membranas celulares. Esse gradiente é necessário, entre outras funções, para produzir ATP (moléculas que as células usam para armazenar energia), portanto, se o gradiente quebrar, as células morrem. Esse tipo de mecanismo de morte pode ser difícil para as bactérias desenvolverem resistência, dizem os pesquisadores.

“Quando você está lidando com uma molécula que provavelmente se associa a componentes da membrana, uma célula não pode necessariamente adquirir uma única mutação ou algumas mutações para alterar a química da membrana externa. Mutações como essa tendem a ser muito mais complexas de adquirir evolutivamente ”, diz Stokes.

Neste estudo, os pesquisadores descobriram que E. coli não desenvolveu qualquer resistência ao halicin durante um período de tratamento de 30 dias. Em contraste, a bactéria começou a desenvolver resistência ao antibiótico ciprofloxacina dentro de um a três dias e, após 30 dias, a bactéria era cerca de 200 vezes mais resistente à ciprofloxacina do que no início do experimento.

Os pesquisadores planejam prosseguir com os estudos do halicin, trabalhando com uma empresa farmacêutica ou organização sem fins lucrativos, na esperança de desenvolvê-lo para uso em humanos.

Moléculas otimizadas

Depois de identificar o halicin, os pesquisadores também usaram seu modelo para examinar mais de 100 milhões de moléculas selecionadas do banco de dados ZINC15, uma coleção online de cerca de 1,5 bilhão de compostos químicos. Essa triagem, que levou apenas três dias, identificou 23 candidatos que eram estruturalmente diferentes dos antibióticos existentes e que não eram tóxicos para as células humanas.

Em testes de laboratório contra cinco espécies de bactérias, os pesquisadores descobriram que oito das moléculas apresentavam atividade antibacteriana e duas eram particularmente poderosas. Os pesquisadores agora planejam testar ainda mais essas moléculas e também examinar mais do banco de dados ZINC15.

Os pesquisadores também planejam usar seu modelo para projetar novos antibióticos e otimizar as moléculas existentes. Por exemplo, eles poderiam treinar o modelo para adicionar recursos que tornariam um determinado antibiótico alvo apenas de certas bactérias, impedindo-o de matar bactérias benéficas no trato digestivo de um paciente.

“Este trabalho inovador significa uma mudança de paradigma na descoberta de antibióticos e, na verdade, na descoberta de medicamentos em geral”, diz Roy Kishony, professor de biologia e ciência da computação no Technion (Instituto de Tecnologia de Israel), que não esteve envolvido no estudo. “Além das telas de sílica, essa abordagem permitirá o uso de aprendizado profundo em todos os estágios do desenvolvimento de antibióticos, desde a descoberta até a eficácia e toxicidade aprimoradas por meio de modificações de medicamentos e química medicinal.”

A pesquisa foi financiada pela Clínica Abdul Latif Jameel para Aprendizado de Máquina em Saúde, Agência de Redução de Ameaças de Defesa, Instituto Broad, Programa DARPA Make-It, Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Fundação Canadense para Inovação, Catedráticos de Pesquisa do Canadá Programa, o Banting Fellowships Program, o Human Frontier Science Program, a Pershing Square Foundation, a Swiss National Science Foundation, um National Institutes of Health Early Investigator Award, o National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program e um presente de Anita e Josh Bekenstein .


Um estudo abrangente sobre as propriedades antimicrobianas do resveratrol como uma terapia alternativa

O resveratrol é um antioxidante polifenólico cujos possíveis benefícios à saúde incluem propriedades anticarcinogênicas, antienvelhecimento e antimicrobianas que ganharam atenção significativa. O composto é bem aceito por indivíduos e tem sido comumente usado como nutracêutico nas últimas décadas. Seu uso difundido torna essencial o estudo como agente único, bem como em combinação com antibióticos de prescrição tradicionais no que diz respeito às propriedades antimicrobianas. O resveratrol demonstra a ação dos antimicrobianos contra uma notável diversidade de bactérias, vírus e fungos. Este relatório explica o resveratrol como um representante antimicrobiano totalmente natural. Ele pode modificar as qualidades de virulência bacteriana, resultando na diminuição da produção de substância tóxica, inibição do biofilme, redução da motilidade e distúrbio de detecção de quorum. Além disso, em conjunto com os antibióticos padrão, o resveratrol melhora a eficácia dos aminoglicosídeos em comparação com Staphylococcus aureus, embora antagonize a função mortal das fluoroquinolonas contra S. aureus e também Escherichia coli. O presente estudo teve como objetivo revisar e estudar minuciosamente a potência antimicrobiana do resveratrol, que deverá ajudar os pesquisadores a pavimentar o caminho para resolver a resistência antimicrobiana.

1. Introdução

Uma das principais causas de morte e morbidade em todo o mundo são as doenças infecciosas [1]. A terapia de muitas infecções bacterianas se torna muito mais problemática e leva a um grande desafio devido à crescente incidência de resistência aos antibióticos e à escassez de opções adequadas de medicamentos [2, 3]. Além disso, a ausência de antibióticos, uso inadequado no tratamento de saúde e alteração em alguns genes é outro grande problema [4, 5]. Os antibióticos são geralmente indiscriminados no tratamento de infecções bacterianas, embora resultados adversos inevitáveis, como náusea, diarreia, reações alérgicas e interações medicamentosas sejam possíveis [6]. Há uma forte demanda por outros microbicidas para monitorar distúrbios devido à rápida disseminação da resistência aos antibióticos [7]. Os pesquisadores estão buscando ativamente antibióticos exclusivos com efeitos de eficácia e as reações adversas mais baixas. Uma das respostas críticas para os problemas mencionados acima são os antibióticos naturais [8, 9]. Portanto, os antimicrobianos botânicos podem ser úteis entre os antibióticos naturais para tratar micróbios Gram-positivos e também nocivos [10].

O resveratrol (RSV) foi a primeira substância estilbenoide isolada caracterizada pela base de heléboro branco, Veratrum grandiflorum [11, 12]. Tal como acontece com outro membro do grupo estilbeno, o desenvolvimento de RSV é desencadeado pela reação do patógeno, irradiação ultravioleta ou exposição direta ao ozônio [13, 14]. Esta substância é obtida claramente de diferentes variedades de plantas, como videiras, pinheiros, bananas, feijões e até mesmo grandes quantidades de romãs, amendoins e soja [15-17]. O RSV foi identificado como desempenhando um possível papel no controle e inflamação do sistema imunológico do corpo, quimioprevenção, neuroproteção, cardioproteção, controle de lipídios e no tratamento de doenças como problemas diabéticos, Parkinson e câncer. Além disso, o RSV demonstrou função antibacteriana, antiviral e também antifúngica [18, 19]. Sendo uma substância natural, portanto, a ênfase no impacto do RSV sobre os antimicrobianos pode ser recompensadora.

Recentemente, o RSV tem sido um grande problema devido aos seus possíveis efeitos benéficos [20]. Um exemplo pode ser o “paradoxo francês”. O consumo de vinho tinto, com alto teor de VSR, foi relacionado à baixa mortalidade cardiovascular nos franceses, devido aos elevados níveis de colesterol [21, 22]. O RSV foi investigado por sua atividade antibacteriana contra organismos patogênicos, além de um trabalho detalhado em uma infinidade de doenças. Este estudo concentrou-se nas propriedades antimicrobianas do RSV. Este estudo enfatizou as funções antivirais do RSV em infecções bacterianas animais e humanas e como esses tipos de resultados estão relacionados com as atividades antioxidantes do composto.

2. Estrutura e fontes vegetais de resveratrol

O RSV (3, 5, 4′-trihidroxistilbeno) é um antioxidante polifenólico natural da família do estilbeno. A família estilbeno inclui um esqueleto de carbono C6-C2-C6 (1,2-difeniletileno), em que o RSV pode ser um derivado hidroxilado [23]. O RSV é encontrado em várias plantas, incluindo amendoim (Arachis hypogea), mirtilos e cranberries (Vaccinium spp.), knotweed japonês (Polygonum cuspidatum), um medicamento fitoterápico asiático tradicional e, mais notavelmente, videiras (Vitis vinifera), como um suprimento totalmente natural para consumo humano [24]. As plantas sintetizam o RSV como uma fitoalexina potencial em reação aos danos dos patógenos microbianos e à radiação UV [25, 26]. Em uvas não infectadas ao redor de uvas defecadas com excretas, a síntese de RSV é mais proeminente na prevenção da disseminação de fungos em uvas saudáveis ​​e balanceadas, conforme demonstrado pelos fungos Botrytis cinerea, o agente trans necessário do bolor cinzento [27-29]. RSV ocorre em ambos cis bem como um trans isômero [30], enquanto o trans O isômero parece ser esperado na forma de vinho [31] e o mais bem analisado por causa de sua melhor quantidade e durabilidade [32]. O conteúdo de RSV do vinho tinto é normalmente mais alto do que o do vinho branco [33]. O vinho tinto típico contém 1,9 mg / L de trans-RSV, embora possa ultrapassar 14,3 mg / L em algumas situações [34].

3. Síntese Química do Resveratrol

Como o foco do RSV natural nas plantas é restrito e a extração é cara, muitos esforços de síntese química e biossíntese têm sido feitos.

A reação de Heck é a resposta de acoplamento C – C de um haleto de arila e talvez um haleto de vinila com uma olefina desencadeada após a catálise de paládio na existência de uma base [35]. Os crescimentos atuais nos mecanismos de reação revelaram vários doadores e aceitadores apropriados para as reações de Heck [36]. Uma variedade de catalisadores de Pd imobilizados em assistências heterogêneas são aplicados para sintetizar o pterostilbeno [37].Considerando que as abordagens de retrosíntese podem ser empregadas para avaliar compostos de derivados de RSV, eles podem ser usados ​​para sintetizar substâncias polifenólicas essenciais [38]. A reação de acoplamento cruzado Heck-Mizoroki C-C pode ser um estágio crucial que é virtualmente aprimorado por nanopartículas de paládio sustentadas em argila sintética. Nesta resposta, o catalisador apresenta alta eficácia e também é convenientemente gerenciado. O gatilho pode ser recuperado e reciclado várias vezes. Além disso, a fase de purificação utiliza solventes mínimos [39]. O RSV é uma fitoalexina que pode ser adquirida pela reação descarbonilativa de Heck. Nesta reação, o ácido 3,5-dihidroxibenzóico foi combinado com 4-acetoxi estireno na existência de acetato de paládio e cloreto de N, N-bis- (2,6-diisopropil fenol) dihidro imidazólio para sintetizar derivados de RSV [40]. Uma técnica baseada na reação de Heck oxidativa catalisada por paládio que aplica ácido borônico e estireno como catalisadores também foi estabelecida para sintetizar o resveratrol. O RSV foi sintetizado pela reação de Heck e escolhido de forma diferente em alvos in vitro e baseados em células para identificar a atividade do RSV relacionada aos metabólitos de sulfato [41, 42].

A reação de Perkin é outra resposta orgânica para a conversão de aldeídos e anidridos aromáticos em ácidos carboxílicos alfa e beta insaturados por acetato de sódio, base e terapia ácida. A resposta inclui defesa, condensação, descarboxilação e desproteção [43]. O último item de resposta pode ser regiosseletivo. A reação de Perkin com sal de sódio do ácido p-anisilacético e 1,3-dimetoxibenzaldeído como catalisadores na existência de anidrido acético para sintetizar RSV foi empregada [44]. A descarboxilação com sal quinolona-Cu criou o produto final do derivado RSV, que tem uma estrutura semelhante ao item totalmente natural [45].

A reação de Wittig usa a reforma do haleto de alquila principal e aldeído / cetona para gerar um elemento olefina sob atividade de trifenilfosfina e uma base para liberar um subproduto óxido de trifenilfosfina [46]. Esta reação foi geralmente empregada para criar uma ligação dupla C – C [47]. Além disso, para sintetizar RSV e seus análogos em álcoois benzílicos como companheiros de ileto de fósforo, foi usada uma reação de olefinação do tipo Wittig em um único recipiente [48].

Além das reações normais de RSV, foi descoberto outro método para a preparação de RSV e seus derivados. O RSV e seus produtos foram sintetizados por meio da reação de Horner-Wadsworth-Emmons, e foi descoberto que certas substâncias tinham uma capacidade de discernimento para inibir a ciclooxigenase-1 e a ciclooxigenase-2 [49]. O RSV de folhas de videira foi obtido por indução com cloreto de alumínio. Este relatório oferece uma prova convincente de que o sal metálico pode gerar diretamente uma resposta de fitoalexina. Esta técnica também pode ser usada para monitorar Botrytis cinérea em vinhas [50]. Os pesquisadores estabeleceram métodos anteriores de biossíntese e síntese biomimética para o RSV e seus análogos [51]. Da mesma forma, os estudiosos realizaram Agrobacterium-tumefaciens- mediada pela transformação na maçã e observou que ela poderia produzir RSV com herança estável [52].

4. Possíveis deficiências do resveratrol

O RSV tem baixa solubilidade em água e biodisponibilidade oral inadequada e é rapidamente metabolizado no sistema. Sua baixa biodisponibilidade é atribuída ao seu metabolismo rápido no fígado em glicuronídeos e sulfatos [53]. Embora a quantidade de dosagem oral de RSV não tenha influenciado notavelmente sua biodisponibilidade no plasma, o tipo de alimento ingerido e as distinções intraindividuais no metabolismo afetaram consideravelmente sua biodisponibilidade [54]. Em um estudo de pesquisa, a biodisponibilidade plasmática do RSV 30 minutos após a ingestão oral de vinho tinto foi apenas em pequenas quantidades. Em contraste, minutos depois, os glucuronídeos do RSV eram sistemicamente abundantes por um tempo prolongado [54, 55]. Ultimamente, outro estudo tem se concentrado em nanopartículas estruturadas emergentes que irão, sem dúvida, melhorar a biodisponibilidade do RSV e prolongar seu lançamento na Vivo. Nanopartículas de lipídios sólidos (SLNs) e carreadores de lipídios nanoestruturados (NLCs) preenchidos com RSV revelaram ter uma eficiência de aprisionamento de 70% e estabilidade com duração de mais de dois meses. Em vitro relatórios de simulação mostraram uma liberação lenta e contínua de RSV nos níveis de pH estomacal e intestinal [56]. Da mesma forma, o uso de nanopartículas à base de zeína demonstrou afetar o na Vivo entrega de RSV em um modelo de choque endotóxico de camundongo [57].

Apesar das características lipofílicas que possibilitam sua absorção, o RSV apresenta uma baixa biodisponibilidade que, ao diminuir sua eficiência na Vivo, pode ser um obstáculo para o desenvolvimento de novos tratamentos [58, 59]. As estimativas dos focos plasmáticos de metabólitos de RSV, após administração oral, são notavelmente maiores do que RSV totalmente livre, mostrando uma alta velocidade do metabolismo de RSV (meia-vida de 0,13 h) [17], atingindo níveis plasmáticos entre 0,3 e 2,4 µM [60]. Além disso, a descoberta experimental recomendou que a função da matriz (por exemplo, em álcool, fontes naturais e veículos) forneça RSV em humanos, causando variabilidade notável [53]. Isso acaba resultando na entrega de porcentagens de RSV livre no plasma e, conseqüentemente, nas células [61]. As atividades orgânicas dos metabólitos conjugados e a conversão de sulfatos e glicuronídeos em RSV, particularmente órgãos como o fígado, podem facilitar a eficácia e a biodisponibilidade da droga [62].

No entanto, o conteúdo de RSV no regime humano é quase pequeno. Portanto, os fabricantes tentaram maximizar as propriedades benéficas do medicamento vendendo RSV em comprimidos e líquidos suplementares. Muitas vezes é integrado com vitaminas ou outros compostos [63].

5. Potencial uso terapêutico de resveratrol

O RSV foi relatado com extensos usos medicinais e benefícios para a saúde. Isso também pode ser usado como um andaime para projetar relacionamentos sistêmicos que podem mediar respostas mais extremas com maior rigor mecanístico [64, 65]. O RSV desempenha um papel vital na mitigação dos sintomas de vários distúrbios, como diabetes, câncer e doença de Parkinson, por meio de suas propriedades antiinflamatórias, antioxidantes, antiproliferativas e antiangiogênicas [66, 67]. Além disso, o RSV foi estudado como um produto natural anticâncer por em vitro e na Vivo inibição de linhas de células tumorais, incluindo mieloma, câncer de mama, linfoma, câncer colorretal, melanoma e carcinoma hepatocelular, pancreático e de próstata [68]. As últimas descobertas demonstraram o impacto do RSV nas moléculas de sinalização e na regulação negativa da expressão gênica associada à angiogênese [68, 69], ativação da parada do ciclo celular [70] e estimulação da apoptose.

Por outro lado, o RSV fabrica drogas como paclitaxel- [71], talidomida- e linhagens de células tumorais resistentes a Velcade [72]. O aparecimento de resistência antimicrobiana entre os agentes microbianos é inevitável e novas abordagens para controlar os patógenos resistentes são necessárias. Por causa de seus benefícios médicos e falta de efeitos adversos [73], o uso de produtos naturais cresceu em popularidade considerável entre os grupos de pesquisa.

6. Mecanismo de ação do resveratrol

Foi revelado que o RSV causa apoptose por regulação negativa e regulação positiva de vários genes significativos nas funções celulares e, no entanto, não está restrito a TRAIL-R2 / DR5, TRAIL-R2 / DR4, p53, Bim, Noxa, PUMA, Bak, Bax, Mcl- 1, survivina, Bcl-XL e Bcl-2. Foi revelado que o RSV previne o desenvolvimento celular nos estágios G1 e G1 / S e é um mediador antiinflamatório ao restringir o fator nuclear kappa β (NF-κβ) atividade, atividade prociclooxigenase- 2 e produção de prostaglandina [74]. Além disso, suas atividades no adiamento do início das doenças cardíacas e da progressão das células cancerosas, além dos efeitos antivirais, também têm sido comumente estudadas [75].

O notável impacto benéfico de trans-RSV está conectado com propriedades antioxidantes, antiproliferativas e antiinflamatórias [76]. O RSV é conhecido por impedir a ativação plaquetária e a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade e por diminuir o desenvolvimento intracelular de radicais peróxido e superóxido nos fibroblastos da pele em vitro [77]. Os resultados quimiopreventivos do RSV estão ligados à quinona redutase 2, que subsequentemente aumenta a expressão de antioxidantes celulares e enzimas desintoxicantes para aumentar a resistência celular ao estresse oxidativo [78].

Seu esforço antiinflamatório é causado pela inibição da ciclooxigenase 1 em vitro e ciclooxigenase 2 na pele de camundongo [79]. A atividade antioxidante do RSV pode estar associada a algumas de suas funções como possível eliminador de radicais peroxila e superóxido ou com sua capacidade de reduzir a oxidação por meio da inibição da enzima [80]. TransDescobriu-se que o RSV funciona como um eliminador de radicais muito melhor do que as vitaminas E e C. No entanto, um resultado sinérgico aprimorado é obtido no RSV com uma das vitaminas [81]. O crescimento de espécies reativas de oxigênio na pele leva a várias doenças de pele, como o câncer [82].

A exposição crônica à radiação UV, que pode desencadear danos ao DNA, é um problema adicional significativo na patogênese de doenças cutâneas [83]. A quimioprevenção se refere ao uso de agentes que podem inibir, reverter ou retardar a influência da exposição à radiação UV na pele [84]. Survivin, um participante do inibidor da família do gene da apoptose e regulador vital da sobrevivência ou morte das células, desempenha um papel na patogênese das células cancerosas induzidas pela luz solar, além de modificações cromossômicas e mutações [85]. O RSV pode garantir a proteção da pele contra danos graves mediados por UVB e futuro crescimento cancerogênico pela modulação da expressão e atividade da survivina [86]. Além disso, o RSV pode ser aplicado no tratamento adjuvante do melanoma [87]. Diminui a possibilidade de células de melanoma e aumenta a citotoxicidade da temozolomida em células malignas. Além disso, o RSV pode impedir o fator redox 1, tornando as células de melanoma muito mais sensíveis ao tratamento com radiação [88].

7. Propriedades Antimicrobianas do Resveratrol

A terapia antibacteriana é um método eficaz para o tratamento de várias doenças e é um elemento crucial da abordagem médica contemporânea [26]. No entanto, o aumento da resistência dos microrganismos aos antimicrobianos comumente usados ​​contribuiu para avaliar muitos agentes com possível atividade antimicrobiana [89].

Um agente antimicrobiano diminuiu significativamente os riscos relacionados a doenças infecciosas no último século [90]. Incorporado com sinais de progresso em saneamento, saúde e nutrição, bem como a implementação de programas robustos de imunização, o uso desses medicamentos tem facilitado uma redução dramática de doenças infecciosas intratáveis, às vezes letais, levando a uma expectativa de vida melhorada [91 ] No entanto, adaptar as defesas dos microrganismos contra os antibióticos aplicados tornou o crescimento, a proliferação e a determinação da resistência antimicrobiana uma preocupação significativa de saúde pública no momento [46].

É importante lembrar que, além de descobrir novos antibióticos para serem usados ​​como medicamentos, a produção de novos conservantes na indústria alimentícia muitas vezes exige muito trabalho [92]. Portanto, embora a maioria dos conservantes sintéticos tenha sucesso, os consumidores estão mais preocupados com sua saúde, indicando uma concentração crescente em novas substâncias antimicrobianas adquiridas de recursos naturais [91]. Tem havido um foco significativo em compostos biologicamente ativos e outras bases sintéticas [93].

O RSV tem sido, portanto, o principal tópico de exame, além das atividades biológicas mencionadas acima, por sua capacidade de conter o desenvolvimento de certos microrganismos patogênicos, como bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, bem como fungos [94 , 95]. Portanto, o RSV tem potencial devido às suas propriedades antimicrobianas e pode ser aplicado para tratar e prevenir infecções desencadeadas por patógenos específicos no futuro, de acordo com esses achados (Tabela 1).

8. Atividade antifúngica

O RSV geralmente revelou muito melhor atividade antifúngica do que antibacteriana, conforme mostrado pelas concentrações inibitórias mínimas (MICs). A atividade inibitória do RSV é cerca de 25-50 µg / mL para os dermatófitos fúngicos Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Tri-chophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, e Microsporum gypseum [26]. A ação inibitória para as espécies de fungos Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, e Trichosporon beigelii é 10-20 µg / mL [112], embora outro estudo não tenha identificado atividade antifúngica contra C. albicans [105, 106]. A atividade do RSV foi inibitória contra o patógeno vegetal B. cinerea, todo o organismo de mofo cinzento no qual a germinação de B vem se desenvolvendo. Concentrações de 60-140 µg / mL são observados para B. cinerea conídios e desenvolvimento micelial [107].

9. Atividade antiparasitária

A atividade antiparasitária deste composto polifenol foi medida contra Trypanosoma cruzi, Setaria cervi, e Leishmania amazonensis [113]. No Amazonensismo Leishmania, O RSV exibiu efeitos antipromastigota e antiamastigota, aumentou a proporção de promastigota, diminuiu a capacidade mitocondrial e diminuiu a atividade da enzima arginase de macrófagos levando à remoção de parasitas [114]. Os resultados de outros estudos mostraram que trans-RSV análogos têm atividade em anti-L. amazonensis e causar morte adventícia por promastigotas [115]. No nematóide filarial, Setaria cervi trans-estilbeno derivados exerceram atividade anti-filarial através da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e mediação de apoptose [116]. RSV expôs fortes efeitos antiparasitários sobre T. cruzi através da metaciclogênese suportada, inibindo o crescimento de epimastigotas, bloqueando a diferenciação e replicando amastigotas intracelulares [109].

10. Atividade antibacteriana

RSV inibe o desenvolvimento em concentrações & lt100 µg / mL para uma pequena variedade de espécies bacterianas, incluindo o Bacillus cereus (MIC = 50 µg / mL) [104], M. Smegmatis (MIC = 64 µg / mL) [100], Helicobacter pylori (MIC = 25–50 µg / mL) [117], Vibrio cholerae (MIC = 60 µg / mL) [110], Neisseria gonorrhoeae (MIC = 75 µg / mL) [26, 118], Campylobacter coli (MIC = 50 µg / mL) [119], e Arcobacter cryaerophilus (MIC = 50 µg / mL) [96], respectivamente. Atividade inibidora do resveratrol versus Mycobacterium tuberculosis é 100 µg / mL [97].

RSV exibe apenas comportamento inibidor do crescimento em concentrações & gt100 µg / mL para muitos organismos bacterianos. Patógenos Gram-positivos notáveis ​​com MICs de cerca de 100-200 µg / mL contém S. Enterococcus faecalis [98, 99] e Streptococcus pyogenes [26, 118]. Alguns estudos registraram uma sensibilidade mais baixa a vários patógenos Gram-negativos (MIC & gt 200 µg / mL) em relação a patógenos Gram-positivos, como E. coli [120, 121], Pseudomonas aeruginosa [101], Klebsiella pneumoniae [108], e Salmonella enterica serovar Typhimurium [102]. Este achado pode resultar da penetração fraca do RSV de certas bactérias Gram-negativas através da membrana externa ou talvez a consequência da extrusão ativa do RSV por sistemas de bomba de efluxo [122]. Como o RSV inibe a ATP sintase em outros organismos bacterianos, resta investigar se a geração de energia bacteriana diversa precisa de contabilização parcial para o aumento das taxas de suscetibilidade ao RSV (Tabela 2).

Existem algumas diferenças significativas entre os MICs registrados, por exemplo, para S. aureus ATCC 25923, MIC foi identificado em um estudo como 100 µg / mL [104], mas em outros estudos como & gt 1000 µg / mL [111]. Uma razão para tal variabilidade pode ser variações no meio de crescimento (Mueller – Hinton e Luria – Bertani, respectivamente). Ainda assim, pesquisas adicionais são necessárias em resultados geralmente contraditórios sobre a suscetibilidade ao RSV entre os experimentos.

11. Propriedades de antivirulência

A virulência tornou-se a capacidade de um patógeno de induzir infecção em um hospedeiro, e os fatores de virulência são mecanismos pelos quais o patógeno danifica o hospedeiro (por exemplo, excreção de toxinas) junto com ferramentas para a condição (por exemplo, adesão, invasão, invasão e formação de biofilmes ) [126]. A expressão do gene de virulência também é rigidamente controlada para adaptação ambiental oportuna e organizada, ou seja, por quorum sensing (QS) ou sistemas de dois componentes (TCSs) [127, 128]. A aplicabilidade terapêutica das moléculas de antivirulência diz respeito à razão para desarmar o patógeno da capacidade de provocar o dano do hospedeiro e, dependendo do sistema imunológico do hospedeiro, de matar a bactéria [129] (Tabela 3).

11.1. Propriedades Antibiofilme

As bactérias podem viver como células planctônicas ou em agregados fixados em superfícies, crescendo em biofilmes como um material extracelular [141]. O benefício da formação de biofilme baseado em bactérias é o desenvolvimento de uma atmosfera mais estável para proteção contra ameaças ambientais, ou seja, fagocitose e antimicrobianos [134]. Os biofilmes se tornaram um problema clinicamente significativo relacionado a infecções crônicas e persistentes [142, 143].

O RSV também foi observado por sua capacidade de minimizar o desenvolvimento de biofilmes em diferentes patógenos bacterianos [144]. Para a bactéria anaeróbia Gram-negativa Fusobacterium nucleatum, envolvido na placa dentária, o RSV inibe o crescimento dos biofilmes em concentrações (4-64 vezes abaixo do MIC) que não afetam o desenvolvimento das células planctônicas [124]. O RSV também mostra propriedades antibiofilme contra patógenos Gram-negativos V. cholerae em concentrações de 2 a 6 vezes listadas abaixo do MIC [110] e E. coli [103] e a bactéria Gram-positiva P. acnes [131]. No E. coli, o efeito é mediado pela diminuição da expressão gênica (csgA e csgB) codificação para desenvolvimento de curli, que é essencial para a formação de biofilme [103, 130]. Para o patógeno Gram-positivo S. aureus, O RSV inibe o crescimento de biofilmes em concentrações 3-4 vezes abaixo do MIC. Em combinação com a vancomicina, o RSV tem um efeito significativo na erradicação de biofilmes existentes [132]. Além disso, o RSV não aumentou a formação de biofilme em S. aureus em dois outros testes [98, 133], sugerindo que o efeito pode ser afetado pelas condições de teste e variações de tensão.

11,2. Propriedades de Antimotilidade

A motilidade no estágio de colonização é essencial para várias espécies bacterianas [145]. Por exemplo, o movimento pode ocorrer ao nadar e enxamear, envolvendo o desenvolvimento de flagelos funcionais e espasmos envolvendo pelos do tipo IV [146]. P. mirabilis exibe capacidade de enxameação diminuída de uma maneira dependente da dose em concentrações subinibitórias de RSV [135]. A supressão da enxameação na existência do RSV depende da proteína TCS RsbA, que é um regulador negativo de enxameação [147]. RSV restringe nadar e enxamear em E. coli por regulação negativa com alguns genes de motilidade e flagelares [26]. Vibrio vulnificus também foi relatado que reduziu a capacidade de enxameação [136].

11.3. Interferência de Toxina

Os patógenos bacterianos contêm muitas toxinas estrutural e funcionalmente distintas e são, portanto, muito significativos no progresso da doença [148]. Surpreendentemente, alguns estudos indicam que o RSV interfere na expressão das toxinas [149]. No V. vulnificus, RtxA1 é uma toxina citotóxica multifuncional essencial para letalidade em camundongos, e o tratamento com RSV diminui a expressão de rtxA1 [136]. No V. cholerae, O RSV previne a endocitose da toxina da cólera (CT) nas células hospedeiras e também se liga à CT explicitamente, possivelmente inibindo a diarreia induzida por CT [140]. Portanto, o RSV reduz significativamente S. aureus nas células sanguíneas humanas, entretanto, o processo de inibição permanece misterioso [92, 133].

11,4. Interferência com Quorum Sensing

Os sistemas de detecção de quorum permitem que as bactérias reajam à densidade e regulem a expressão gênica por meio de comunicações célula-célula [150]. Entre os patógenos bacterianos, o QS também regula a expressão do gene de virulência, permitindo um ataque coordenado que pode sobrepujar as defesas do hospedeiro [151]. O QS envolve a geração e liberação de moléculas de sinal, chamadas de autoindutores, que aumentam a densidade das células [152]. A bactéria detecta um limite de limiar do autoindutor, levando a mudanças na expressão gênica [153]. RSV inibe a síntese dos autoindutores N-acila-homoserina lactonas em Yersinia enterocolitica e Erwinia carotovora a uma concentração que não influencia os parâmetros de crescimento [137, 138]. RSV afeta os sistemas QS em E. coli [154] e Chromobacterium violaceum [139] por meio do método não caracterizado. Conseqüentemente, o RSV afeta várias características de virulência em concentrações até 64 vezes menores do que as concentrações inibidoras do crescimento. Se o RSV pode ter alguma utilidade como composto para antivirulência, é necessário testá-lo em estudos animais apropriados.

12. Resveratrol em combinação com antimicrobianos convencionais

Além de atuar sozinho como agente antimicrobiano, o RSV combinado com antibióticos tradicionais também foi estudado para seus possíveis efeitos. Para E. coli, RSV (a 0,5 MIC) antagoniza a função bactericida da ciprofloxacina, canamicina, moxifloxacina de ácido oxolínico, embora a letalidade da oxacilina não seja afetada [155]. Para S. aureus, a ação destrutiva da daptomicina, moxifloxacina, oxacilina e levofloxacina é antagonizada pelo RSV [156]. O mecanismo de antagonismo é indicado para incluir uma redução do RSV nas ROS, que também tem propriedades antioxidantes e, assim, protege as macromoléculas dos danos das ROS [155]. A produção de ROS foi sugerida como contribuindo para a letalidade de antibióticos bactericidas e RSV que suprimem a morte bacteriana com os antibióticos mencionados por eliminação de ROS [155, 157].

Por outro lado, o RSV (em 0,5, independentemente do MIC) potencializa a potência dos aminoglicosídeos em cerca de 32 vezes contra S. aureus e em menor grau contra outros patógenos Gram-positivos, como S. epidermidis, Enterococcus faecium, e E. faecalis [123]. O mecanismo de potenciação foi hipotetizado para ocorrer através da inibição da ATP sintase como inativação dos genes que codificam ATP sintase em S. aureus também detecta aminoglicosídeos deste patógeno [158, 159]. RSV aumenta ainda mais a atividade de aminoglicosídeo contra P. aeruginosa- biofilmes produzidos, mas combinações de RSV e quatro aminoglicosídeos separados não demonstraram sinergias em células planctônicas [160]. Portanto, o RSV interfere com vários tipos de função inibidora de antibióticos. Resta investigar se esses resultados são aparentes em modelos animais.

13. Potencial atividade antiviral do resveratrol contra vírus respiratórios

Notavelmente, o RSV mostrou uma atividade inibitória amplamente relatada contra a replicação viral e a inflamação induzida por vírus em infecções desencadeadas por vírus humanos graves patogênicos, incluindo vírus respiratórios, como vírus influenza, RSV, coronavírus (HCoV) e rinovírus (HRV) [161] .

13.1. Vírus influenza

A atividade antiviral do RSV foi revelada em muitos em vitro experimentos, evidenciando diversos mecanismos moleculares e celulares. O tratamento com RSV preveniu efetivamente a replicação dependente da dose do vírus influenza (10-20 µg / mL), diminuição da tradução de proteínas virais tardias e bloqueio da translocação nuclear citoplasmática de RNPs virais, uma fase crucial na replicação viral antes da montagem e liberação do vírion. A inibição das vias de sinalização intracelular, como a proteína quinase C (PKC) e a proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), mediou esses efeitos [162]. Posteriormente, também foi revelado que um análogo de RSV restaurou o desequilíbrio redox da célula hospedeira de uma maneira dependente da dose (5–20 µg / mL), desencadeada pela depleção induzida por vírus dos níveis de GSH, que impediu a maturação da hemaglutinina [163].

Outros estudos experimentais confirmaram a atividade antiviral do RSV e outros compostos da classe de estilbenos contra vários subtipos do vírus da gripe, inibindo as neuraminidases [164]. Estilbenoides naturais isolados de plantas, como Pêndulo de Gnetum, afetou os vírus influenza A H1N1 e H3N2 (concentração inibitória: 45 µDose tóxica de M para 50 por cento de morte celular: 90 µÍndice M terapêutico: 2) [165]. Ironicamente, o RSV também foi capaz de prevenir a transmissão dos vírus da influenza B humana e da influenza A suína [166].

Além da restrição direta da replicação do vírus (IC50: 24,7 µInibição de desenvolvimento média M de 50%: & gt100 µÍndice terapêutico M: 4), recentemente, o RSV também foi determinado para modular a reação imune da célula hospedeira contra numerosas cepas clínicas do vírus influenza A H1N1 e H3N2 [167]. O IFN potenciadoβ a expressão do gene com a via TLR9 / IRF7, observada após o tratamento com RSV, defendeu que o IFNβ provavelmente agiu sinergicamente com o RSV para inibir a replicação do vírus [168].

Finalmente, na Vivo experimentos mostraram que o RSV aumentou a sobrevida livre de doença e reduziu os títulos pulmonares virais em camundongos infectados com influenza A [161]. Notavelmente, a dose eficaz de RSV foi detectada em ambos em vitro e na Vivo achados com considerável variabilidade. Por exemplo, o EC50 do RSV para muitos subtipos de em vitro os vírus influenza A e B variaram de 5 a 26,3 µg / mL, enquanto as concentrações de RSV usadas para tratar camundongos infectados com influenza-A variaram de 1 a 30 mg / Kg / dia [165].

13,2. Vírus sincicial Respiratório

Durante os últimos anos, o potencial terapêutico do RSV contra o vírus sincicial respiratório tem sido estudado porque os tratamentos existentes têm mostrado um impacto positivo controverso nos resultados clínicos, como inflamação das vias aéreas e AHR [169].

Em vitro estudos indicaram que o RSV é um agente antiviral promissor porque inibe a replicação do RSV e melhora a inflamação das vias aéreas associada ao vírus e a AHR por meio da modulação das vias de sinalização da célula hospedeira associadas à inflamação e lesão pulmonar [170]. A este respeito, foi detectado que o RSV inibiu o interferon indutor do adaptador contendo o domínio TIR induzido por vírusβ (TRIF) e expressão da proteína da quinase um de ligação de TANK (TBK1), seja por diminuir a produção de IL-6, a citocina crítica correlacionada com a gravidade da doença ou diminuindo INFγ níveis através da expressão do estéril α e proteína contendo motivo HEAT / Armadillo (SARM) [171].

Na Vivo resultados comprovaram que a administração de RSV reduz o título do vírus, os níveis de IFNγ, e o número de células inflamatórias (por exemplo, células NK, macrófagos e CD3 + T) nos pulmões, atenuando assim a inflamação e a hiperresponsividade das vias aéreas [172]. Os níveis de neurotrofinas (fator de crescimento do nervo e fator neurotrófico derivado do cérebro) envolvidos na inflamação de longo prazo associada à infecção por VSR diminuíram após a terapia com VSR [173].

13,3. Outros vírus respiratórios

No em vitro pesquisas, SARS-CoV e MERS-CoV foram recentemente indicados como responsivos ao RSV, indicando efeitos antivirais e antiinflamatórios positivos [161]. Demonstrou-se que os derivados sintetizados do resveratrol suprimem a replicação do SARS-CoV e reduzem seus sintomas clínicos, enquanto nenhum efeito do derivado do resveratrol foi observado [174]. Quanto ao MERS-CoV, o RSV foi mencionado para diminuir a expressão do RNA viral e o rendimento infeccioso em uma base dose-dependente (31,5-250 µM e 150-250 µM, respectivamente). Ironicamente, os tratamentos subsequentes com concentrações mais baixas de RSV (62,5 µM) também impediu a replicação do MERS-CoV [162]. Este efeito antiviral foi responsável por diminuir a apoptose induzida por vírus, levando ao aumento da sobrevivência celular devido aos níveis reduzidos de caspase-3 em células infectadas após terapia com RSV [162].

Com relação ao HRV, o RSV exibiu maior atividade antiviral dependente da dose versus reprodução em células cultivadas e ex vivo epitélio nasal (índice terapêutico: & gt111). Após a exposição ao RSV, a ativação da resposta inflamatória no epitélio nasal infectado foi revertida [175]. O RSV diminuiu a secreção induzida pelos vírus IL-6, IL-8 e RANTES para níveis próximos aos do epitélio nasal não infectado. O RSV também mudou a expressão de ICAM-1, o receptor celular do HRV, que também está funcionalmente envolvido na inflamação [176]. Esses resultados podem ser de particular interesse porque o desenvolvimento de citocinas pró-inflamatórias induzidas por HRV e quimiocinas na patogenicidade da infecção por rinovírus parece estar envolvendo [177].

Eventualmente, o RSV também demonstrou minimizar a replicação do hMPV dependente da dose (10-50 µM) em células epiteliais das vias aéreas sem efeito na transcrição do gene viral e na síntese de proteínas, sugerindo que a inibição das células infectadas emergiu da montagem viral e / ou níveis de liberação [178]. IL-8, RANTES, IL-1α, IL-6, TNF-α, CXCL10 e C C Motif Chemokine Ligand-4 diminuíram substancialmente a secreção de mediadores inflamatórios modificando a expressão de mediadores pró-inflamatórios (IL-8, RANTES, IL-1α, IL-6, TNF-α, CXCL10 e C C Motif Chemokine Ligand-4) [179].

14. Significado funcional do resveratrol

RSV desenvolveu um interesse essencial em cientistas e o público devido aos aplaudidos efeitos benéficos à saúde [180]. Pesquisa substancial realizada em vitro e diferentes modelos animais relataram vantagens potenciais para a saúde humana após a administração de RSV, mas esses benefícios permanecem registrados em estudos humanos de fase 3 [181]. Embora haja uma falta significativa de indicação clínica para as aplaudidas vantagens para a saúde [98], o RSV aumentou consideravelmente a tração no mercado como um suplemento dietético [182]. O composto mostra propriedades antimicrobianas contra patógenos bacterianos, fúngicos e virais e os possíveis efeitos do RSV em vários distúrbios, como o câncer [156]. Conforme descrito nesta análise, o RSV pode inibir o crescimento bacteriano e fúngico, modificar a expressão de elementos de virulência, diminuir a formação de biofilmes, diminuir a motilidade e afetar a suscetibilidade das bactérias a vários grupos de antibióticos tradicionais [109]. O RSV potencializa a potência dos aminoglicosídeos contra muitos patógenos Gram-positivos e as combinações seriam avaliadas na Vivo para melhorar a eficácia do tratamento [19]. Portanto, seria essencial examinar se o RSV pode ter alguma aplicabilidade para aminoglicosídeos como um potencializador em modelos animais. Em comparação, o efeito do consumo de RSV como suplemento dietético também pode diminuir teoricamente a eficácia de outros grupos de antibióticos, como as fluoroquinolonas, que precisam de mais estudos em modelos animais [183]. Como tantos outros compostos antimicrobianos, podem ocorrer problemas de resistência e a inativação enzimática do RSV foi demonstrada como um exemplo [184]. Para determinar o potencial terapêutico do RSV como monoterapia ou em combinação com antibióticos tradicionais, a pesquisa em modelos animais apropriados é muito necessária.

Atualmente, existem alguns medicamentos disponíveis para tratar infecções virais respiratórias, tendo como alvo os agentes etiológicos mais populares, como os vírus influenza e RSV, em particular. Em comparação, atualmente não há drogas antivirais clinicamente aprovadas disponíveis para pandemias de vírus respiratórios emergentes, como SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 [185]. Dada a quantidade insuficiente de tratamentos antivirais disponíveis para vírus respiratórios e a natureza do quadro clínico subjacente às complicações extremas associadas ao vírus, possíveis estratégias terapêuticas alternativas têm sido exploradas para melhorar o controle da doença.

15. Conclusões e perspectivas futuras

O resveratrol, um agente natural, ganhou importância nas infecções virais respiratórias nos últimos anos por sua capacidade terapêutica. Conforme descrito anteriormente, o RSV e seus análogos demonstraram atividade antiviral contra vírus de infecção, RSV, HCoV, HRV e hMPV, ambos usando restrição direta da replicação viral e modulação da resposta imune do hospedeiro. Além disso, as atividades antiinflamatórias e antioxidantes, que fundamentam os impactos cardioprotetores do RSV, podem ajudar a aliviar os sinais relacionados aos sintomas patológicos dos vírus respiratórios.

Uma variedade de questões, portanto, ainda precisa ser abordada. Por exemplo, a dosagem de RSV, capaz de otimizar suas vantagens para a saúde sem efeitos colaterais, permanece uma área de estudo abrangente. No entanto, conforme declarado com antecedência, na Vivo estudos de pesquisa que examinaram a atividade antiviral do RSV aplicaram várias dosagens e períodos de dosagem, ambos relatando uma carga viral reduzida como resultado vital. Além disso, para fornecer uma visão mais detalhada, a revisão do perfil farmacocinético do RSV deve ser conduzida juntamente com a pesquisa de suas propriedades antivirais.

Dadas as questões mencionadas acima, são necessários dados adicionais sobre o potencial do RSV para a prevenção e tratamento de doenças infecciosas, particularmente experimentos clínicos. No entanto, esforços adicionais são necessários para descobrir novos aspectos da utilidade do RSV. O trabalho futuro deve ser direcionado para isso. Ele identifica uma combinação sinérgica adequada para atingir um determinado resultado e também decidir se o RSV pode ter efeitos aditivos ou sinérgicos em conjunto com outros tratamentos. RSV como um agente terapêutico autônomo foi o assunto da presente pesquisa. Porém, pode ser viável que a suplementação com RSV possa aumentar sinergicamente a eficácia dos compostos terapêuticos. Em última análise, a análise estatística dos resultados da suplementação com VSR em longo prazo é fundamental. Os efeitos agudos do RSV são evidentes, mas seu mecanismo de ação em procedimentos de longo prazo ainda não é aparente.

Abreviações

RSV:Resveratrol
MICs:Concentrações inibitórias mínimas
QS:Sensor de quorum
TCSs:Sistemas de dois componentes
CT:Toxina de cólera
ROS:Espécies que reagem ao oxigênio
PKC:Proteína quinase C
TRIF:Interferon indutor de adaptador contendo domínio TIRβ
TBK1:Cinase 1 de ligação a TANK.

Disponibilidade de dados

Todos os dados utilizados neste estudo podem ser obtidos por e-mail para o autor para correspondência.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Contribuições dos autores

Ehsan Abedini e Ehsaneh Khodadadi tiveram participação igual neste estudo.

Agradecimentos

Este estudo foi financiado pelo Drug Applied Research Center, Tabriz University of Medical Sciences.

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