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Por que um íon magnésio é essencial para a atividade de ATP em reações enzimáticas?

Por que um íon magnésio é essencial para a atividade de ATP em reações enzimáticas?


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A entrada da Wikipedia sobre Magnésio em Biologia inclui o seguinte:

O ATP (trifosfato de adenosina), a principal fonte de energia nas células, deve estar ligado a um íon de magnésio para ser biologicamente ativo. O que é chamado de ATP geralmente é na verdade Mg-ATP.

Não entendo por que o magnésio é essencial para quebrar a ligação de alta energia do ATP.


Pelo que eu sei, existem duas razões principais para isso:

  • promovendo um ataque nucleofílico

Em geral, o Mg2 + interage com os substratos por meio da coordenação da esfera interna, estabilizando ânions ou intermediários reativos, incluindo também a ligação ao ATP e ativação da molécula para ataque nucleofílico (wiki)

- auxilia na saída de um grupo pirofosfato e também pode facilitar a clivagem da ligação entre os fosfatos α e β por seu efeito de retirada de elétrons. (fonte)

a presença de mg não impediria a liberação de fosfato?

Como acontece com todas as reações, isso depende da concentração das moléculas envolvidas, conforme declarado aqui:

A variação da energia livre de Gibbs (ΔG) devido à hidrólise do ATP depende das concentrações dos vários participantes na reação. Quando as concentrações estão mais distantes de seus valores de equilíbrio, o valor absoluto de ΔG é maior. Em condições "padrão" (ou seja, concentrações de 1M para todos os reagentes, exceto água, que é tomada em sua concentração característica de 55M), a energia livre de Gibbs de hidrólise de ATP varia de -28 a -34 kJ / mol (ou seja, ≈12 kBT, BNID 101989 ) dependendo da concentração do cátion Mg2 +. A dependência dos íons Mg ocorre porque os íons magnésio carregados positivamente ajudam a estabilizar a molécula de ATP. No entanto, na célula, as condições nunca estão nem perto dos valores de estado padrão. (fonte)


A resposta de Rick Beelo discute o papel dos íons de magnésio em relação ao mecanismo catalítico, mas não inclui um papel mais geral e há muito aceito do íon. Isso é para manter a 'cadeia' trifosfato de ATP em uma conformação específica e nesta e outras maneiras de aumentar a ligação à enzima, uma etapa inicial essencial na catálise de qualquer reação envolvendo ATP. Assim, em uma seção do livro-texto padrão de graduação, Berg et al. encontra-se o seguinte:

Como a ligação do íon magnésio ao nucleotídeo afeta a catálise? Existem várias consequências relacionadas, mas todas servem para aumentar a especificidade das interações enzima-substrato, aumentando a energia de ligação.

Primeiro, o íon magnésio neutraliza algumas das cargas negativas presentes na cadeia do polifosfato, reduzindo as interações iônicas não específicas entre a enzima e o grupo polifosfato do nucleotídeo.

Em segundo lugar, as interações entre o íon magnésio e os átomos de oxigênio no grupo fosforil mantêm o nucleotídeo em conformações bem definidas que podem ser especificamente ligadas pela enzima ...

… Terceiro, o íon magnésio fornece pontos adicionais de interação entre o ATP-Mg2+ complexo e a enzima, aumentando assim a energia de ligação.

Este último ponto pode ser visto nas estruturas 3D do ATP ligado às enzimas, ilustradas na Figura 9.50 dessa edição, onde o ATP interage com um resíduo Asp através de duas moléculas de água ligadas ao íon magnésio:


Ciência: Químicos imitam molécula de energia

Químicos na França desenvolveram uma reação que copia a forma como um dos compostos mais importantes da biologia é formado. Eles dizem que seu trabalho pode levar ao projeto de novos reagentes para síntese química e a novos catalisadores moleculares (enzimas artificiais) para acelerar reações que são lentas demais para serem úteis.

O trifosfato de adenosina, ou ATP, está no cerne da transferência de energia em plantas, animais e bactérias. Jean-Marie Lehn e Mir Wais Hosseini, do Institut Le Bel, da Universidade Louis Pasteur em Estrasburgo, estudaram a reação do precursor natural do ATP, o difosfato de adenosina ou ADP. Eles esperam que seus estudos os ajudem a entender por que os processos naturais que envolvem ATP são tão eficientes.

Fosfatos, como ATP e ADP, são importantes em sistemas biológicos porque o grupo PO 4 3 é facilmente transferido entre eles. As mudanças de energia que acompanham essas transferências formam a base da liberação de energia de nossos alimentos no metabolismo. Os compostos ricos em energia, como os carboidratos, são decompostos por enzimas, resultando em resíduos de dióxido de carbono e água. Em cada estágio dessas reações complexas, o ADP é convertido em ATP pela transferência de energia dos carboidratos e seus derivados.

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O ATP com seu fosfato extra é & # 8216 rico em energia & # 8217 e fornece o poder de conduzir centenas de reações bioquímicas. A energia liberada pela conversão de ATP de volta em ADP faz com que os músculos se contraiam, transporta nutrientes através das membranas celulares e conduz a biossíntese de compostos úteis, como hormônios e aminoácidos. Até mesmo o material genético, o DNA, depende do ATP para obter a energia de que precisa para se replicar.

Lehn e Hosseini fizeram o ADP reagir com um composto orgânico, acetil fosfato, na presença de um composto denominado macrocíclico e um íon metálico como magnésio (Mg 2 +) ou cálcio (Ca 2 +).

Eles descobriram que o macrociclo, 1,13-dioxa-4,7,10,16,19,22-hexa-azaciclotetra-cosano (ou (24) -N6 O2 para abreviar), basicamente um anel de átomos de carbono, oxigênio e nitrogênio, acelera a conversão de ADP em ATP sem que ele mesmo seja alterado no final da reação. Este é um processo que emula o processo natural de catálise por enzimas.

Em pesquisas anteriores, Lehn e seus colegas descobriram que o macrociclo, (24) -N6 O2, na verdade catalisa a quebra, ao invés da formação, de ATP. A enzima ATPase faz esse trabalho no corpo. Por um golpe de sorte, eles notaram que o macrociclo não apenas acelerava a quebra do ATP, mas também podia adicionar o grupo fosfato (PO4 3 -) a outros compostos presentes na mistura de reação. Se o macrociclo pudesse fazer isso, poderia converter difosfato de adenosina em trifosfato de adenosina?

Os químicos tentaram a reação em água a 40 ° C e pH 7. Adicionando íons de magnésio, eles descobriram que o macrociclo poderia mediar a conversão de ADP em ATP, transferindo o grupo fosfato do fosfato de acetila. O ajuste fino fará com que o processo funcione à temperatura corporal (37 ° C), eles esperam (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1991, p 451).

Lehn e Hosseini seguiram a reação usando uma técnica conhecida como espectroscopia de ressonância magnética nuclear de fósforo-31 (31P NMR). Essa técnica os ajudou a descobrir a estrutura do composto intermediário. Eles poderiam então deduzir um mecanismo pelo qual o macrociclo poderia estar funcionando.

Os pesquisadores acreditam que o macrociclo se liga primeiro ao fosfato de acetila, que transfere seu grupo fosfato para um átomo de nitrogênio no anel, formando um composto intermediário, o chamado fosforamidato. Uma molécula de ADP então se liga ao intermediário. Em seguida, o íon magnésio forma uma & # 8216 ponte & # 8217 entre os átomos de oxigênio nos grupos fosfato.

Os três componentes deste sistema podem agora reagir com a ajuda do íon de magnésio & # 8216bridging & # 8217. O grupo fosfato no macrociclo & # 8216 migra & # 8217 do anel para o fosfato final no ADP. Lehn acredita que o fosforamidato e o íon magnésio atuam como uma espécie de & # 8216modelo & # 8217 para a formação de ATP, transformando assim o difosfato de adenosina em trifosfato de adenosina. O ATP fica então livre para flutuar e o processo é reiniciado (veja a figura).

Lehn diz que embora essas tentativas de emular a natureza sejam & # 8216primitivas em comparação com os processos enzimáticos, os resultados são encorajadores & # 8217. Um possível benefício adicional do processo poderia ser a & # 8216 marcação radioativa & # 8217 de ATP. Ao incorporar um átomo de fósforo radioativo no sistema, pode ser possível produzir uma versão rotulada de ATP. O ATP marcado pode então ser usado para seguir reações bioquímicas diretamente usando técnicas de radiodetecção.


6 mais funções de magnésio

Este é o terceiro e último blog que descreve as incríveis funções do magnésio tiradas do meu livro, Magnésio Milagre (2017). Você pode clicar em “The Fabulous Functions of Magnesium” e “More Magnesium Functions” para obter a imagem completa. Você pode sempre recorrer a esses blogs se alguém sugerir que o magnésio é apenas um laxante!

9. Processos de enzimas 700-800: O magnésio é um cofator necessário para a atividade de centenas de processos enzimáticos. Citei o número padrão de 325 enzimas quando escrevi a primeira edição do O Milagre do Magnésio. No entanto, o número 325 é muito baixo. Dr. Rosanoff diz: “Embora fosse estimado em 1968 que o magnésio era um cofator necessário para mais de 300 processos enzimáticos, esse número é agora mais confiável estimado em 700 a 800” [i] Os autores de “Magnésio no Homem: Implicações para a Saúde and Disease ”nos garantem que o número de reações enzimáticas de magnésio é 600. [ii]

10. Regula os canais de íons: O magnésio é um regulador direto dos canais iônicos, principalmente por meio de outros eletrólitos principais: potássio, cálcio e sódio. O magnésio está intimamente envolvido no transporte de potássio. [Iii] A depleção de magnésio e potássio causa efeitos danosos semelhantes no coração. Além disso, é impossível superar a deficiência de potássio sem substituir o magnésio. É por isso que os hospitais parecem ter tanta dificuldade em encontrar o equilíbrio correto de eletrólitos de sódio, potássio, cálcio e cloreto, porque eles ignoram o magnésio e não o medem rotineiramente em seus painéis de eletrólitos e quando fazem o teste, eles usam o teste de magnésio sérico inadequado.

O magnésio está intimamente envolvido nos canais de cálcio. Escrevo sobre o magnésio protegendo os canais iônicos que permitem que o cálcio entre e saia da célula, orquestrando a quantidade exata de cálcio necessária para fazer com que um músculo ou célula nervosa se contraia e, em seguida, liberando esse cálcio extra para evitar a contração excessiva. Assim, o magnésio é um bloqueador natural dos canais de cálcio. Mas, em vez de usar o magnésio para modificar o efeito do cálcio na fisiologia do corpo, a medicina alopática insiste em usar drogas bloqueadoras dos canais de cálcio que têm muitos efeitos colaterais, incluindo deficiência de magnésio.

11. Sinalização intracelular: O magnésio é uma importante molécula de sinalização intracelular em si. Eu mencionei a sinalização várias vezes que o papel da sinalização celular não pode ser subestimado. Sem comunicação intercelular, as células do corpo não seriam capazes de funcionar de forma alguma.

12. Fosforilação oxidativa: O magnésio é um modulador da fosforilação oxidativa durante a qual os elétrons são transferidos de doadores de elétrons para aceitadores de elétrons, como o oxigênio em reações redox, usando o magnésio como co-fator. Essas reações redox, chamadas de cadeias de transporte de elétrons, formam uma série de complexos de proteínas dentro das mitocôndrias da célula que liberam energia ou ATP.

13. Condução nervosa: O magnésio está intimamente envolvido na condução nervosa eficiente. Embora o cálcio seja vital para o funcionamento adequado do sistema nervoso, muito cálcio é perigoso. O excesso de cálcio é pró-inflamatório e pode excitar os nervos a ponto de causar a morte celular.

14. Função muscular: O magnésio está intimamente envolvido na função muscular eficiente. Os mecanismos são variados e incluem captação de oxigênio, equilíbrio eletrolítico e produção de energia. O magnésio faz os músculos funcionarem adequadamente, permitindo que o cálcio cause a contração muscular e, em seguida, empurrando o cálcio para fora das células musculares para permitir a fase de relaxamento. Da mesma forma que as células nervosas podem ser “excitadas até a morte”, as células musculares estimuladas por muito cálcio podem entrar em espasmo incontrolável, resultando em danos aos tecidos, como ocorre em um ataque cardíaco.

[ii] de Baaij, JHF. et. al. “Magnésio no Homem: Implicações para a Saúde e a Doença” Revisões Fisiológicas. 1 de janeiro de 2015 Vol. 95 não. 1, 1-46.

[iii] Shi J, et al. Mecanismo de ativação de magnésio dos canais de potássio ativados por cálcio. Nature 2002418 (6900): 876-80.


O corpo humano precisa de cerca de 20 elementos essenciais para funcionar adequadamente e entre eles, com certeza, 10 são elementos metálicos, embora para cada metal de que precisamos, haja outro em nosso corpo que poderíamos dispensar. Até cerca de 1950, pouca atenção era dada aos chamados “elementos inorgânicos” e enquanto as pesquisas sobre “elementos orgânicos” (C, N, O e H) e compostos orgânicos tinham alta prioridade, os estudos sobre elementos inorgânicos essenciais eram deixados de lado.

Com base no conhecimento atual, verifica-se hoje que metais como Na, K, Mg, Ca, Fe, Mn, Co, Cu, Zn e Mo são elementos essenciais para a vida e nosso corpo deve ter quantidades adequadas deles.

Aqui está uma breve visão geral para destacar sua importância e conhecimento atual sobre sua essencialidade.


Efeito do magnésio no metabolismo do fósforo e do cálcio

O magnésio é um elemento que ocorre de forma onipresente na natureza. O metabolismo do magnésio e do cálcio estão intimamente relacionados. A absorção intestinal e a excreção renal dos dois íons são interdependentes. A relação entre o metabolismo do fósforo e do magnésio é mais difícil de demonstrar. As causas mais frequentes de hipomagnesemia em crianças são ingestão reduzida, absorção intestinal prejudicada, perda renal e doenças genéticas. A hipomagnesemia se reflete clinicamente no sistema nervoso, ocorrendo alterações neurofisiológicas e metabólicas. A hipomagnesemia grave induz hipocalcemia secundária na maioria dos animais experimentais, exceto ratos. Além disso, a hipomagnesemia grave induz hipoparatireoidismo funcional. Estudos in vitro demonstraram que o magnésio pode modular a secreção do hormônio da paratireóide (PTH) de maneira semelhante ao cálcio. Uma diminuição aguda na concentração de magnésio estimula a secreção de PTH e um aumento agudo na concentração diminui a secreção. O magnésio provavelmente desempenha um papel importante no metabolismo da vitamina D. Alguns pacientes com hipocalcemia e deficiência de magnésio são resistentes a doses farmacológicas de vitamina D ou podem ter uma forma de raquitismo resistente à vitamina D dependente de magnésio. Foi observado que a depleção de fosfato é acompanhada por um aumento do magnésio e do cálcio urinários. Na pediatria, a síndrome de depleção de fosfato é observada com frequência principalmente em bebês prematuros, que costumam receber uma dieta pobre em fósforo. O magnésio está envolvido em muitas das reações bioquímicas que ocorrem na célula e, particularmente, nos processos que envolvem a formação e a utilização de ATP. Assim, a nível celular, o magnésio desempenha um papel fundamental nos processos de transporte iônico.


Magnésio

Thomas S. Guyton, Timothy E. Morey, em Complications in Anesthesia (Segunda Edição), 2007

PAPEL NA TERAPÊUTICA

As infusões de magnésio podem ser terapêuticas no caso de arritmias ventriculares desencadeadas. Eles também são usados ​​como terapia adjuvante para fibrilação atrial em cirurgia cardíaca, como agentes tocolíticos em trabalho de parto prematuro e para prevenir convulsões com pré-eclâmpsia. A frequência de arritmias ventriculares automáticas ou desencadeadas com hipomagnesemia (por exemplo, torsades de pointes, arritmias ventriculares digitais) é reduzida por infusões de magnésio intravenosas que dobram a concentração sérica de Mg 2 +. Assim, tais infusões podem aumentar as correntes de potássio de retificação interna para reduzir a amplitude das primeiras pós-despolarizações que servem como gatilhos para torsades de pointes.

Os mecanismos propostos para o efeito do magnésio & # x27s nas arritmias ventriculares induzidas por digitálicos incluem função melhorada da bomba Na +, K + -ATPase e redução na amplitude das pós-despolarizações atrasadas devido a uma redução no aumento intracelular de Ca 2 +. No entanto, a maioria das arritmias ventriculares são devidas à reentrada e não respondem ao magnésio intravenoso. Em contraste, β-bloqueadores pré-operatórios e antagonistas dos canais de cálcio com terapia adjuvante de Mg 2 + podem reduzir a ocorrência de fibrilação atrial em pacientes pós-operatórios de cirurgia cardíaca. A hipomagnesemia pode resultar da hemodiluição com circulação extracorpórea e terapia diurética. Finalmente, o aumento da concentração sérica de Mg 2 + em 4 a 6 mEq / L tem sido usado para diminuir a atividade uterina em trabalho de parto prematuro e para prevenir a atividade convulsiva em mulheres com diagnóstico de pré-eclâmpsia.


Por que um íon magnésio é essencial para a atividade de ATP em reações enzimáticas? - Biologia

Na primeira reação da glicólise, o grupo gama-fosforil de uma molécula de ATP é transferido para o oxigênio no C-6 da glicose (o íon magnésio é necessário, pois a forma reativa do ATP é o complexo quelado com o íon magnésio (II)) . Esta etapa é um ataque nucleofílico direto do grupo hidroxila no grupo fosforila terminal da molécula de ATP (Aleshin, 99). Isso produz glicose-6-fosfato e ADP. A hexoquinase é a enzima que catalisa essa transferência de grupo fosforil. A hexoquinase sofre uma mudança conformacional de ajuste induzido quando se liga à glicose, o que em última instância evita a hidrólise do ATP. Também é inibido alostericamente por concentrações fisiológicas de seu produto imediato, glicose-6-fosfato. Este é um mecanismo pelo qual o influxo de substrato na via glicolítica é controlado.

A glicólise é uma sequência de 10 reações catalisadas por enzimas pelas quais a glicose é convertida em piruvato. A maioria das enzimas encontradas nesta via estão presentes em todas as espécies vivas. Além disso, eles são encontrados no citosol das células, e a conversão de uma molécula de glicose em duas moléculas de piruvato também é acompanhada pela conversão líquida de duas moléculas de ADP em duas moléculas de ATP. Além das duas moléculas de ATP produzidas, duas moléculas de NAD + são reduzidas a NADH. Em organismos multicelulares, essa via é encontrada em todos os tipos de células diferenciadas.


MAGNÉSIO EM TOPOISOMERASES TIPO II

Dada a estreita semelhança no domínio de ligação do íon de metal catalítico e o requisito de Mg 2+ para atividade, os resultados obtidos com topoisomerases do tipo II se correlacionam bem com aqueles discutidos anteriormente para as enzimas do tipo IA.

O papel dos íons metálicos divalentes nas reações mediadas pela topoisomerase II eucariótica foi reconhecido há muito tempo (41-43).

Os íons magnésio foram encontrados para promover interações enzima-substrato de pelo menos duas maneiras: (i) envolvimento direto em reações de clivagem de DNA mediadas por enzimas e (ii) participação em reações e funções ATPase, fornecendo à enzima um substrato magnésio-ATP. Em contraste, o cátion divalente não afetou a estrutura quaternária da enzima como mostrado por experimentos de velocidade de sedimentação na presença / ausência de Mg 2+. Além disso, não afetou a especificidade do local da ligação da topoisomerase II ao DNA, nem interferiu na capacidade da enzima de discernir o estado topológico de seu substrato de ácido nucleico. É útil notar que na família da topoisomerase II o motivo DxD é geralmente estendido a um padrão conservado DxDxD que oferece um local carboxílico adicional para gerar uma rede estrutural e eletrônica para coordenação e posicionamento correto do (s) íon (s) de magnésio cataliticamente relevante (s) uma vez mais de forma semelhante à família IA caracterizada pelo motivo DxDxE (29, 33).

Os estudos de mutagênese foram realizados na topoisomerase II humana β-isoforma no domínio de quebra-reunião contendo os resíduos ácidos altamente conservados. Em particular, descobriu-se que uma mutação Glu 477 para Gln prejudica bastante a atividade de descatenação e relaxamento do DNA. Além disso, reduziu o nível de clivagem em mais de duas ordens de magnitude e a concentração de magnésio teve que ser aumentada para a detecção de danos ao DNA. A passagem da cadeia também exigia concentrações mais altas do íon metálico no mutante com referência à enzima de tipo selvagem. Isto foi considerado como evidência de uma afinidade de ligação reduzida da topoisomerase ao (s) íon (es) de magnésio necessário para a clivagem do DNA. As descobertas acima também destacam a participação de Glu477 na coordenação de íons metálicos durante a catálise (44).

A topoisomerase procariótica, girase, também foi examinada em termos de efeitos do Mg 2+ nas funções enzimáticas de clivagem e religação do DNA usando mutagênese dirigida ao local. Os resíduos ácidos Toprim Glu424, Asp498, Asp500 e Asp502, localizados na subunidade B, foram mutados separadamente para alanina. Além das mutações acima, os resíduos de glutamato 424 e aspartato 498 foram mutados para glutamina e asparagina, respectivamente (45). Como esperado, descobriu-se que esses resíduos desempenham um papel importante na reação de clivagem-religação. Na verdade, a atividade de todos os mutantes foi reduzida significativamente para entre 4% e 20% da enzima de tipo selvagem e, notavelmente, mostrou uma dependência da concentração de íons metálicos que foi modificada em comparação com o perfil de atividade em peso. Uma diminuição notável na clivagem do DNA também foi detectada para as enzimas mutantes quando comparadas às suas contrapartes em peso na presença de venenos de girase (quinolonas) ou íons de cálcio que são conhecidos por produzirem efeitos semelhantes aos das drogas. Além disso, um aumento substancial na concentração de Mg 2+ foi necessário para detectar a clivagem na ausência de venenos. Para notar, as mutações foram capazes de alterar a especificidade do íon metálico e, usando íons de magnésio e cálcio, a atividade real da enzima medida na presença de ambos os metais foi maior do que a soma das dependências individuais da concentração do íon metálico. A conclusão segue que pelo menos dois íons metálicos participam dos processos de clivagem-re-junção do DNA mediados pela girase.

Um modelo aplicável às topoisomerases tipo IA e tipo II (e a outras enzimas contendo a dobra de Toprim) foi proposto para este processo, de acordo com o qual a polarização do resíduo de tirosina e a estabilização do grupo 3'-hidroxila são mediadas por Mg 2+ . No modelo de íon de dois metais, um Mg 2+ estabiliza o estado de transição do fosfato pentacovalente, bem como o grupo 3'-oxiânion para torná-lo um grupo de saída melhor. O outro íon metálico estabiliza o estado de transição com carga negativa e polariza o resíduo de tirosina de ataque, de modo a torná-lo mais suscetível à desprotonação. Isso corresponde aos modos de participação do íon metálico nos eventos catalíticos representados na Figura 1. Ambos os íons são coordenados aos resíduos ácidos do Toprim, formando assim uma rede estrutural organizada próxima à tirosina ativa e apropriada para processar a ligação fosfodiéster do ácido nucleico. A reação de reagrupamento do DNA é considerada como ocorrendo de forma semelhante, com o primeiro íon ativando o grupo 3'-hidroxila e o segundo facilitando a saída do resíduo de tirosina em um mecanismo de retransmissão multicêntrico.

Para uma visão mais aprofundada dos efeitos do íon metálico na atividade da DNA girase, a subunidade da enzima B, seus domínios de 43 kDa e 47 kDa e dois mutantes no domínio Toprim (Asp498Ala e Asp500Cys) foram examinados em um estudo biofísico (dicroísmo circular e proteína experimentos de fusão) (46). Descobriu-se que os íons Mg 2+ não modificaram as propriedades conformacionais da subunidade da enzima à temperatura ambiente, mas foram capazes de produzir efeitos seletivos e diferenciais na estabilidade da proteína. Em particular, os perfis de fusão da proteína foram geralmente deslocados para temperaturas mais baixas, mostrando que os cátions divalentes produziram efeitos desestabilizadores no dobramento da girase B. Estes efeitos localizaram-se essencialmente no domínio C-terminal de 47 kDa, contendo a sequência Toprim. Estudos de fusão nos mutantes da girase B mostraram que o mutante Asp498 teve pouco efeito na ligação do magnésio, enquanto a mutação Asp500 prejudicou a afinidade do Mg 2+ em grande medida, sugerindo contatos eficazes entre este resíduo e o íon metálico no tipo selvagem enzima. Assim, o domínio Toprim é confirmado como o principal sítio seletivo para a complexação de íons metálicos. Esses resultados apontam para um papel duplo desempenhado pelos íons metálicos divalentes nas etapas catalíticas nas quais a subunidade B da girase do DNA participa: um envolvimento direto dos cátions ligados ao domínio Toprim no processo de corte-rejuntamento do DNA e um aumento notável na flexibilidade da proteína produzida por ligação de íons. O último evento facilita as enormes mudanças conformacionais essenciais para o ciclo catalítico a ser realizado e, possivelmente, permite que o domínio Toprim seja posicionado adequadamente em relação ao resíduo Tyr122 na forma ativa da enzima. Por outro lado, a subunidade GyrA era muito menos propensa a modificações estruturais após a adição de íons divalentes. No entanto, vale lembrar que uma mutação Glu84Pro em ParC, o equivalente GyrA na Topoisomerase IV, inibe a formação de complexos covalentes topoisomerase IV-DNA quando Mg 2+, mas não Ca 2+, é usado como cofator (47). Isso aponta para a participação do resíduo 84 nas interações com o magnésio, a mutação possivelmente afetando a coordenação do cátion divalente no complexo topoisomerase IV-DNA. No entanto, nenhum Mg 2+ foi encontrado nas estruturas cristalinas de GyrA ou nas sequências de topoisomerase II correspondentes. Por outro lado, a presença do DNA alvo pode ser necessária para permitir que Glu84 (ou seu equivalente em GyrA) participe de interações mediadas por íons metálicos dentro do complexo clivável. Esta questão geral foi levantada durante uma investigação sobre os efeitos da presença do ácido nucleico no complexo com a DNA girase reconstituída (48).

A adição de metal divalente à enzima reconstituída exigiu maiores concentrações de íons metálicos para produzir mudanças estruturais comparáveis ​​àquelas em GyrB, o que confirma um suposto papel de andaime de GyrA na regulação da estrutura geral da enzima. Estudos quirópticos mostraram duas mudanças conformacionais distintas na presença de Mn 2+ (um íon metálico que confere atividade total à enzima), que aponta para a presença de pelo menos dois sítios de ligação de íons metálicos discretos, cada um afetando o dobramento da proteína em uma extensão diferente. Combinando isso e as informações anteriores obtidas usando GyrB sugere que os dois eventos de ligação conformacionalmente relevantes distintos ocorrem na região de Toprim. A primeira transição estrutural está associada a uma estequiometria 1: 1, enquanto a mudança conformacional subsequente provavelmente corresponde ao segundo evento de coordenação. Mais interessante, no entanto, o arranjo de coordenação cataliticamente significativo pode ser observado apenas na presença da cadeia de DNA, que aponta para um papel ativo desempenhado pelo ácido nucleico dentro do complexo catalítico da girase. Aparentemente, o substrato polinucleotídico representa um componente crucial no recrutamento adequado dos cofatores de íons metálicos necessários para realizar corretamente o ciclo de clivagem-reintegração da enzima tipo II. Além disso, os dados obtidos após a reconstituição de Gyrase com dois mutantes GyrB sublinham um papel diferencial desempenhado pelos resíduos nas posições 498 e 500. Propõe-se que o resíduo Asp498 participe na esfera de coordenação do segundo íon metálico, enquanto o resíduo Asp500 está principalmente envolvido em o primeiro evento de complexação.

A estrutura cristalina da ligação ao DNA e núcleo de clivagem de S. cerevisiae A topoisomerase tipo IIA ligada ao DNA do segmento de porta prospectivo foi recentemente relatada e a organização estrutural do sítio catalítico dissecada em resolução atômica (30). Curiosamente, um íon magnésio é modelado ao nível dos resíduos Toprim Glu450, Asp527 e Asp 529, essencialmente confirmando o esquema de coordenação até agora discutido. No entanto, apenas um íon metálico está presente. Isto contradiz à primeira vista o mecanismo de íon de dois metais discutido acima e apoiado por evidências convincentes em topoisomerases de tipo IA e tipo II. Concebivelmente, um segundo íon de metal poderia ser acomodado no local catalítico da topoisomerase de levedura, mas provavelmente está ausente na estrutura do cristal por causa da ausência de um fosfato cindível na posição de clivagem do substrato de oligonucleotídeo. De fato, como sugerido por trabalho recente (48), o segundo íon de metal precisa da presença do fosfato de DNA (cindível) para ser coordenado apropriadamente no bolso catalítico. O mecanismo proposto parece ser válido também para a topoisomerase humana tipo IIα, conforme relatado em uma investigação muito recente usando uma série de íons metálicos divalentes com tiofilicidades variáveis ​​em conjunto com substratos de clivagem de DNA em que o oxigênio de ponte 3 'da ligação cindível é substituído por um átomo de enxofre (49).

As interações críticas entre os cátions divalentes e a última ligação, importantes para o evento de clivagem do DNA mediado pela enzima, foram determinadas usando os substratos tiolados. Medições cinéticas realizadas nos substratos acima usando diferentes espécies catiônicas sozinhas ou em combinação sugerem fortemente que dois íons de metal divalente são necessários para a catálise. O modelo emergente se parece muito com o discutido acima para a DNA girase. Os aminoácidos que provavelmente interagem com os íons metálicos no sítio ativo da topoisomerase IIα são Asp541, Asp543, Asp545 (motivo DxDxD) e Glu461. É concebível que um dos cátions divalentes se ligue ao oxigênio 3'-fosfato para facilitar o evento de clivagem, enquanto o outro é postulado para estabilizar o estado de transição do DNA e / ou ajudar a desprotonar a tirosina do sítio ativo (Figura 1).


Aqui estão 21 razões importantes pelas quais você precisa de um bom suplemento de magnésio em sua vida:

1. O magnésio é deficiente no solo de onde crescem os alimentos que comemos.

Os fertilizantes químicos, a agricultura intensiva moderna e as tendências agrícolas retiraram quantidades crescentes de nutrientes, como o magnésio, de nossos solos. Uma pergunta comum é: “Por que preciso tomar um suplemento de magnésio? Não posso simplesmente pegar na comida? “

Resposta: Em um mundo ideal, você DEVE ser capaz de obter magnésio suficiente dos alimentos que ingere, no entanto, mais de 2 terços da população americana são deficientes em magnésio, fazendo com que a Organização Mundial de Saúde coloque a depleção de magnésio em sua lista de preocupações.

Muitos outros países, como Finlândia, Austrália e França, têm descobertas semelhantes em pesquisas, todas mostrando que entre 70 a 80% dos adultos consomem menos do que a dose diária recomendada (RDA) de magnésio.

O mesmo foi encontrado nas dietas australianas e finlandesas. Os vegetais de folhas verdes devem ser uma das melhores fontes de magnésio, no entanto, atualmente nossos solos são deficientes no mineral, tornando nossos alimentos que crescem no solo empobrecidos também. Outras fontes de alimentos que devem conter magnésio são nozes, sementes e leguminosas; no entanto, o ácido fítico, o ácido oxálico, bem como os inibidores de enzimas nesses alimentos podem interferir na absorção do magnésio, a menos que técnicas e preparações específicas de cozimento sejam usadas ao preparar alimentos, como imersão, fermentando ou germinando. Muitos estudos de pesquisa foram feitos nos últimos 70 anos, provando que hoje existe uma redução de 14 a 80% no magnésio em certas frutas e vegetais, em comparação com os de nossos bisavós.

2. Refined foods common in today’s diet are deficient in magnesium.

Techniques used to refine grains found in the breads and pasta from your local supermarket remove up to 97% of magnesium! People who consume sugar as well as sodas and soft drinks may be deficient in magnesium because sugar uses up magnesium.

For every single molecule of sugar you consume your body requires over 54 times that amount of magnesium to metabolise the sugar. High phosphorous levels in soft drinks actually blocks mineral absorption in the body, leaching magnesium from your bones.

3. Prescription drugs cause magnesium depletion.

Common prescription drugs such as oral contraceptives, statins, diuretics, antibiotics, diuretics, corticosteroids, asthma medications as well as drugs taken for for irregular heart rhythm, depression and anti-psychosis ALL cause magnesium nutrient depletion in the body.

4. Magnesium improves detoxification.

Magnesium is a chelating and detoxifying agent that helps maintain proper liver function. Every day we are exposed to environmental toxins. Magnesium inhibits heavy metals, chemicals, pesticides and other toxins from attaching to tissue. It keeps newly introduced or recently uprooted toxins from organs and tissues suspended for easier elimination. Mg is crucial for the removal of toxic substances and heavy metals such as aluminium and lead.

Glutathione, the body’s most important anti-oxidant also needs magnesium in order to neutralize free-radicals. Another magnesium benefit is it’s alkalizing properties, which starts the movement of toxicity from the tissues and organs into circulation for elimination through excrement.

5. If you exercise, your need magnesium. Athletes have a greater need for a higher intake of magnesium supplementation.

Magnesium is crucial for energy metabolism by the activation of enzymes known as ATPases, which are needed to generate ATP (adenosine triphosphate). When ATP is broken down, energy is released for all muscle contractions, and when exercising strenuously, this turnover is extremely high, meaning that ATP needs to be synthesized quickly. Thus a shortfall of magnesium can limit energy production, leading to fatigue, lethargy, reduced power, muscle twitches or cramps.

There is emerging evidence that magnesium requirements are significantly elevated in athletes, and that performance might benefit from higher intakes. Aside from being used up in the production of energy, magnesium might also assist performance by reducing accumulation of lactic acid and reducing the perception of fatigue during strenuous exercise through its action on the nervous system. Magnesium is also lost through sweat, so athletes training hard in hot and humid environments might further increase demands.

6. Maintaining healthy magnesium levels in your body can greatly decrease your risk of developing cancer.

Cancer rates have risen dramatically throughout the past century, and are expected to nearly double within the next few decades. A study recently published in the American Journal of Clinical Nutrition found that for every 100-milligram (mg) increase in magnesium intake, a person’s risk of developing colorectal cancer drops by about 13 percent.

7. Your heart and lungs needs magnesium to stay healthy.

Magnesium regulates the contractile ability of the heart muscle. It is concentrated 18 times greater in the heart muscle than in the bloodstream. A decreased magnesium level in the heart muscle may predispose a person to coronary spasms. Magnesium also has a relaxing effect on smooth muscle. It may be helpful in relaxing the smooth muscle of the bronchioles (improving asthma) and the arterioles (lowering blood pressure).

More importantly, magnesium decreases coagulation and acts as a calcium channel blocker. As such, it helps the heart to pump more effectively. It has been shown that both histamine production and bronchial spasms increase with magnesium. deficiência.

Magnesium is administered in hospitals for acute myocardial tissue necrosis or lack of oxygen to the heart tissue and cardiac arrhythmia. Many educated doctors understand the need for magnesium supplementation such as those sited below: “I use magnesium for any person that comes in with a cardiovascular complaint.”- Dr. Robert Maki, N.D. “The most important marker for impending heart disease is a low magnesium to calcium ratio in the cells.” -Andrea Rosanoff, Ph.D.

8. Magnesium can help with Depression.

“A magnesium deficiency magnifies depression and stress. Serotonin, the feel good brain chemical that is boosted artificially by some medications, depends on magnesium for its production and function. A person that is going through a stressful period without sufficient magnesium can set up a deficit that, if not corrected, can linger, causing depression and further health problems.” Carolyn Dean, MD, ND

(Other references 52 to 54)

9. Magnesium ranks top of the minerals when it comes to fitness and bodybuilding.

Porque? -Increased Torque. Brilla and Haley from Western Washington University in Bellingham published the results of a 7-week, double-blind study in which magnesium supplemented lifters exerted greater quadriceps force than unsupplemented lifters. -ATP Production. Without Magnesium the body cannot produce adenosine tri-phosphate (ATP). ATP transports chemical energy within cells for metabolism. ATP is critically important in bodybuilding.

Increased Anabolic Hormones. Research has shown that magnesium is pivotal in Lipid (fat) metabolism and therefore the production of testosterone. Studies also show increased growth hormone and IGF-1 levels with optimal magnesium intake. (Reference 55 and 57) -Necessary for Protein Synthesis. Research has shown a positive correlation between magnesium levels and lean tissue growth rates (protein synthesis).

10. Magnesium slows down aging.

While natural aging is a healthy process, accelerated aging has been noted to be a feature of magnesium deficiency, especially evident in the context of long space-flight missions where low magnesium levels are associated with cardiovascular aging over 10 times faster than occurs on earth.

Magnesium supplementation has been shown to reverse age-related neuro-endocrine and sleep EEG changes in humans. One of the possible mechanisms behind magnesium deficiency associated aging is that magnesium is needed to stabilize DNA and promotes DNA replication. It is also involved in healing up of the ends of the chromosomes after they are divided in mitosis.

11. Magnesium helps you cope with stress.

Highly driven individuals who are under chronic stress are prone to magnesium deficiencies due to the overproduction of adrenaline, which in turn depletes magnesium stores in your body. The more stressed a person becomes the more magnesium is lost from the body.

If you are deficient in magnesium your heart rate and sympathetic nervous system will be sent into overdrive, causing you to feel anxious and stressed. Magnesium can act at the blood brain barrier to prevent the entrance of stress hormones into the brain. It helps to calm the central nervous system and could be labelled “The ultimate natural chill pill.”

12. Magnesium helps with fat loss and diabetes.

Magnesium is one of the number one minerals for improving Insulin Sensitivity! Magnesium deficiency causes insulin resistance, which causes hyperinsulinemia, leading to hypertension, diabetes and hyperlipidemia.

13. Magnesium helps prevent constipation and bowel disease.

Magnesium deficiency slows down bowel movements causing constipation. This could lead to bowel disease, toxicity, lack of nutrient absorption, as well as colitis. The best way to tell if you are getting enough magnesium is the “bowel tolerance test”. You know when you have too much magnesium when your stools become loose.

14. Magnesium supports healthy brain function.

Magnesium is a neuro-protective agent. Magnesium deficiency causes over-excitory brain patterns, which damages the neurons, eventually leading to cell death. In the brain, that is not easy to fix. Studies show that magnesium also protects against neurological deficit after brain injury.

(References 73 to 76 and 97 to 99)

15. Magnesium helps prevent feelings of fatigue.

People deficient in magnesium often feel tired, fatigued and run-down because hundreds of enzymatic reactions in the body are being compromised and consequently under-function due to the serious need for the important mineral.

16. Magnesium helps you get a better night’s sleep.

Magnesium has a calming effect on your body’s nervous system and relaxes the muscles, which in turn will help you to fall asleep easier. A deficiency of magnesium is also sometimes responsible for the nervousness that prevents sleep as well as restless legs syndrome. Magnesium may also improve the length and quality of slow wave sleep. It has been labelled “The most powerful relaxation mineral available” by experts such as Dr Mark Hyman.

(Other References 84 to 87)

17. Magnesium helps regulate hunger cravings.

The body requires magnesium to absorb and utilize nutrients. Without magnesium the body cannot properly use the fats, proteins and carbohydrates we eat every day. When we aren’t getting what we need from our diet, the body will crave more food in an effort to obtain those vital nutrients.

By activating hundreds of enzymes in the body, magnesium helps you get the most from what you eat, so your body can be satisfied with the amount of food you genuinely need. Magnesium makes dieting easier by supporting the brain’s sensitivity to leptin which is a hormone that triggers your sense of feeling full.

Do you crave chocolate? Chocolate is rich in magnesium, so strong cravings could indicate a deficiency in this very important mineral.

18. Magnesium improves pre-menstrual symptoms.

Levels of the mineral drop during the second half of a female’s menstrual cycle, suggesting a possible link with many of the symptoms of PMS. If you suffer from PMS symptoms such as irritability, headaches, cramps and bloating, it may be worth trying a reputable magnesium supplement.

19. Magnesium is crucial for GABA production.

Magnesium binds to and activates GABA receptors. GABA is short for gamma aminobutyric acid, which is your most major relaxing neurotransmitter (brain chemical). Normalisation of brain GABA levels leads to a reduction in stress, anxiety, nervousness, depression and an improvement in insomnia resulting in a more restful night’s sleep.

20. Magnesium assists in strong bone formation and maintaining healthy teeth.

Intake of magnesium through diet and supplements has been positively associated with bone density throughout the whole body, according to research published in an American Journal and studies from Finland have shown lower rates of hip fractures when levels of magnesium were raised. Magnesium helps the body metabolise calcium and converts dietary vitamin D to an active form so is extremely important in the prevention of osteoporosis.

21. Magnesium may relieve headaches and migraines.

Low magnesium levels have been found in chronic migraine sufferers. In one study, people who took magnesium reduce the frequency of attacks by 41.6%, compared to 15.8% in those who took placebo.

(Additional References 110 to 113)

So by know you’re wondering. . . . is there anything Magnesium can’t do? You now know Magnesium is important, but which supplement is best? Not all brands are created equal! Companies who try to cut costs in production often use low elemental formulas or chemical forms that the body cannot adequately absorb. Look for a Magnesium Supplement that is in a chelated form, rather than an oxide.

Also, your chosen Supplement Company should use only the purest and finest ingredients possible. Trilogy Nutrition products contain no GMO (Genetically Modified Organisms), are all gluten free and do not contain impure ingredients, added fillers or harmful chemicals or sweeteners.
The Trilogy Gabamag Magnesium formula features a combination of three different forms of chelated magnesium to help absorption and utilization of magnesium in the body.

Guest Article by Lucy Lascelles- Trilogy Nutriition

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Mitochondria are intracellular magnesium stores: investigation by simultaneous fluorescent imagings in PC12 cells

To determine the nature of intracellular Mg 2+ stores and Mg 2+ release mechanisms in differentiated PC12 cells, Mg 2+ and Ca 2+ mobilizations were measured simultaneously in living cells with KMG-104, a fluorescent Mg 2+ indicator, and fura-2, respectively. Treatment with the mitochondrial uncoupler, carbonyl cyanide p-(trifluoromethoxy) phenylhydrazone (FCCP), increased both the intracellular Mg 2+ concentration ([Mg 2+ ]eu) and the [Ca 2+ ]eu in these cells. Possible candidates as intracellular Mg 2+ stores under these conditions include intracellular divalent cation binding sites, endoplasmic reticulum (ER), Mg-ATP and mitochondria. Given that no change in [Mg 2+ ]eu was induced by caffeine application, intracellular IP3 or Ca 2+ liberated by photolysis, it appears that no Mg 2+ release mechanism thus exists that is mediated via the action of Ca 2+ on membrane-bound receptors in the ER or via the offloading of Mg 2+ from binding sites as a result of the increased [Ca 2+ ]eu. FCCP treatment for 2 min did not alter the intracellular ATP content, indicating that Mg 2+ was not released from Mg-ATP, at least in the first 2 min following exposure to FCCP. FCCP-induced [Mg 2+ ]eu increase was observed at mitochondria localized area, and vice versa. These results suggest that the mitochondria serve as the intracellular Mg 2+ store in PC12 cell. Simultaneous measurements of [Ca 2+ ]eu and mitochondrial membrane potential, and also of [Ca 2+ ]eu and [Mg 2+ ]eu, revealed that the initial rise in [Mg 2+ ]eu followed that of mitochondrial depolarization for several seconds. These findings show that the source of Mg 2+ in the FCCP-induced [Mg 2+ ]eu increase in PC12 cells is mitochondria, and that mitochondrial depolarization triggers the Mg 2+ release.