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13.4: Imunodeficiência - Biologia

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habilidades para desenvolver

  • Compare as causas das imunodeficiências primárias e secundárias
  • Descrever tratamentos para imunodeficiências primárias e secundárias

As imunodeficiências são doenças hereditárias (primárias) ou adquiridas (secundárias) nas quais os elementos das defesas imunológicas do hospedeiro estão ausentes ou funcionalmente defeituosos. Em países desenvolvidos, a maioria das imunodeficiências é hereditária e geralmente são vistas pela primeira vez na clínica como infecções recorrentes ou avassaladoras em bebês. No entanto, em uma escala global, a desnutrição é a causa mais comum de imunodeficiência e seria categorizada como uma imunodeficiência adquirida. As imunodeficiências adquiridas têm maior probabilidade de se desenvolver mais tarde na vida, e os mecanismos patogênicos de muitas permanecem obscuros.

Imunodeficiência Primária

As imunodeficiências primárias, que chegam a mais de 250, são causadas por defeitos hereditários de defesas imunológicas inatas ou adaptativas específicas. Em geral, os pacientes nascidos com imunodeficiência primária (IP) comumente apresentam uma suscetibilidade aumentada à infecção. Essa suscetibilidade pode se tornar aparente logo após o nascimento ou na primeira infância para alguns indivíduos, enquanto outros pacientes desenvolvem sintomas mais tarde na vida. Algumas imunodeficiências primárias são devidas a um defeito de um único componente celular ou humoral do sistema imunológico; outros podem resultar de defeitos de mais de um componente. Exemplos de imunodeficiências primárias incluem doença granulomatosa crônica, agamaglobulinemia ligada ao X, deficiência seletiva de IgA e doença de imunodeficiência combinada grave.

Doença Granulomatosa Crônica

As causas da doença granulomatosa crônica (CGD) são defeitos no sistema NADPH oxidase das células fagocíticas, incluindo neutrófilos e macrófagos, que impedem a produção de radicais superóxidos nos fagolisossomos. A incapacidade de produzir radicais superóxidos prejudica a atividade antibacteriana dos fagócitos. Como resultado, as infecções em pacientes com DGC persistem por mais tempo, levando a uma inflamação local crônica chamada granuloma. Os microrganismos que são as causas mais comuns de infecções em pacientes com CGD incluem Aspergillus spp., Staphylococcus aureus, Chromobacterium violaceum, Serratia marcescens, e Salmonella typhimurium.

Agamaglobulinemia ligada ao X

Deficiências em células B devido à diferenciação defeituosa levam à falta de produção de anticorpos específicos, conhecida como agamaglobulinemia ligada ao X. Em 1952, Ogden C. Bruton (1908–2003) descreveu a primeira imunodeficiência em um menino cujo sistema imunológico falhou em produzir anticorpos. Este defeito é herdado no cromossomo X e é caracterizado pela ausência de imunoglobulina no soro; é denominado agamaglobulinemia ligada ao X de Bruton (XLA). O gene defeituoso, BTK, em XLA é agora conhecido por codificar uma tirosina quinase chamada Bruton tirosina quinase (Btk). Em pacientes cujas células B são incapazes de produzir quantidades suficientes de Btk, a maturação e a diferenciação das células B param no estágio de crescimento pré-células B. A maturação e a diferenciação das células B além do estágio de crescimento das células pré-B são necessárias para a produção de imunoglobulina. Pacientes sem produção de anticorpos sofrem de infecções recorrentes quase exclusivamente devido a patógenos extracelulares que causam infecções piogênicas: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, e S. aureus. Como a imunidade mediada por células não é prejudicada, esses pacientes não são particularmente vulneráveis ​​a infecções causadas por vírus ou patógenos intracelulares.

Deficiência seletiva de IgA

A forma hereditária mais comum de deficiência de imunoglobulina é a deficiência seletiva de IgA, afetando cerca de uma em 800 pessoas. Indivíduos com deficiência seletiva de IgA produzem níveis normais de IgG e IgM, mas não são capazes de produzir IgA secretora. A deficiência de IgA predispõe esses indivíduos a infecções pulmonares e gastrointestinais para as quais a secreção de IgA é normalmente um importante mecanismo de defesa. As infecções nos pulmões e no trato gastrointestinal podem envolver uma variedade de patógenos, incluindo H. influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Giardia lamblia, ou cepas patogênicas de Escherichia coli.

Imunodeficiência Combinada Grave

Os pacientes que sofrem de imunodeficiência combinada grave (SCID) têm defeitos nas células B e T que prejudicam as respostas de anticorpos dependentes das células T, bem como as respostas imunes mediadas por células. Pacientes com SCID também não podem desenvolver memória imunológica, então as vacinas não lhes fornecem proteção e vacinas vivas atenuadas (por exemplo, para varicela-zóster, vírus do sarampo, rotavírus, poliovírus) podem realmente causar a infecção que se destinam a prevenir. A forma mais comum é a SCID ligada ao X, que é responsável por quase 50% de todos os casos e ocorre principalmente em homens. Pacientes com SCID são normalmente diagnosticados nos primeiros meses de vida após o desenvolvimento de infecção oportunista grave, muitas vezes com risco de vida, por Candida spp., Pneumocystis jirovecii, ou cepas patogênicas de E. coli.

Sem tratamento, os bebês com SCID geralmente não sobrevivem à infância. Em alguns casos, um transplante de medula óssea pode corrigir com sucesso os defeitos no desenvolvimento de linfócitos que levam ao fenótipo SCID, substituindo o componente defeituoso. No entanto, essa abordagem de tratamento não é isenta de riscos, como demonstrado pelo famoso caso de David Vetter (1971–1984), mais conhecido como “Bubble Boy” (Figura ( PageIndex {1} )). Vetter, um paciente com SCID que vivia em uma bolha de plástico protetora para evitar a exposição a micróbios oportunistas, recebeu um transplante de medula óssea de sua irmã. Por causa de uma infecção latente pelo vírus Epstein-Barr em sua medula óssea, no entanto, ele desenvolveu mononucleose e morreu de linfoma de Burkitt aos 12 anos de idade.

Figura ( PageIndex {1} ): David Vetter, popularmente conhecido como “The Bubble Boy”, nasceu com a SCID e viveu a maior parte de sua vida isolado dentro de uma bolha de plástico. Aqui, ele é mostrado fora da bolha em um traje especialmente construído para ele pela NASA. (crédito: NASA Johnson Space Center)

Exercício ( PageIndex {1} )

  1. Qual é a causa fundamental de uma imunodeficiência primária?
  2. Explique por que os pacientes com doença granulomatosa crônica são especialmente suscetíveis a infecções bacterianas.
  3. Explique por que os indivíduos com deficiência seletiva de IgA são suscetíveis a infecções respiratórias e gastrointestinais.

Imunodeficiência Secundária

Uma imunodeficiência secundária ocorre como resultado de um comprometimento adquirido da função das células B, células T ou ambas. As imunodeficiências secundárias podem ser causadas por:

  • Doenças sistêmicas, como diabetes mellitus, desnutrição, hepatite ou infecção por HIV
  • Tratamentos imunossupressores, como quimioterapia citotóxica, ablação da medula óssea antes do transplante ou radioterapia
  • Doença crítica prolongada devido a infecção, cirurgia ou trauma em pacientes muito jovens, idosos ou hospitalizados

Ao contrário das imunodeficiências primárias, que têm uma base genética, as imunodeficiências secundárias costumam ser reversíveis se a causa subjacente for resolvida. Pacientes com imunodeficiências secundárias desenvolvem uma suscetibilidade aumentada a uma infecção benigna por patógenos oportunistas, como Candida spp., P. jirovecii, e Cryptosporidium.

A infecção por HIV e a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) associada são as imunodeficiências secundárias mais conhecidas. A AIDS é caracterizada por linfopenia profunda das células T CD4 (diminuição dos linfócitos). A diminuição das células T CD4 é o resultado de vários mecanismos, incluindo piroptose induzida pelo HIV (um tipo de apoptose que estimula uma resposta inflamatória), efeito citopático viral e citotoxicidade para células infectadas pelo HIV.

A causa mais comum de imunodeficiência secundária em todo o mundo é a desnutrição grave, que afeta tanto a imunidade inata quanto a adaptativa. Mais pesquisas e informações são necessárias para as causas mais comuns de imunodeficiência secundária; entretanto, o número de novas descobertas na pesquisa da AIDS excede em muito o de qualquer outra causa única de imunodeficiência secundária. A pesquisa da AIDS tem rendido extremamente bem em termos de descobertas e tratamentos; o aumento da pesquisa sobre a causa mais comum de imunodeficiência, a desnutrição, provavelmente seria tão benéfico.

Exercício ( PageIndex {2} )

  1. Qual é a causa mais comum de imunodeficiências secundárias?
  2. Explique por que as imunodeficiências secundárias às vezes podem ser revertidas.

UM ANFITRIÃO IMUNOCOMPROMETIDO

Benjamin, um paciente do sexo masculino de 50 anos que está recebendo quimioterapia para tratar sua leucemia mielóide crônica (LMC), uma doença caracterizada pela superprodução maciça de leucócitos mielocíticos malignos não funcionais que excluem outros leucócitos saudáveis, é visto na emergência departamento. Ele está reclamando de tosse úmida produtiva, dispneia e fadiga. No exame físico, seu pulso é de 120 batimentos por minuto (bpm) (a faixa normal é 60–100 bpm) e fraco, e sua pressão arterial é de 90/60 mm Hg (o normal é 120/80 mm Hg). Durante a ausculta, um estalido distinto pode ser ouvido em seus pulmões conforme ele respira, e o nível do oxímetro de pulso (uma medição da saturação de oxigênio no sangue) é de 80% (o normal é 95% –100%). Ele tem febre; sua temperatura é 38,9 ° C (102 ° F). Culturas de escarro e amostras de sangue são obtidas e enviadas ao laboratório, mas Benjamin tem problemas respiratórios e morre antes que os resultados possam ser obtidos.

A morte de Benjamin foi o resultado de uma combinação de seu sistema imunológico sendo comprometido por sua leucemia e seu tratamento de quimioterapia, enfraquecendo ainda mais sua capacidade de montar uma resposta imunológica. A LMC (e a leucemia em geral) e a quimioterapia correspondente causam uma diminuição no número de leucócitos capazes de função normal, levando à imunodeficiência secundária. Isso aumenta o risco de infecções oportunistas bacterianas, virais, por protozoários e fúngicas que podem incluir Estafilococo, enterovírus, Pneumocystis, Giardia, ou Candida. Os sintomas de Benjamin eram sugestivos de pneumonia bacteriana, mas sua leucemia e quimioterapia provavelmente complicaram e contribuíram para a gravidade da pneumonia, resultando em sua morte. Como sua leucemia estava superproduzindo certos glóbulos brancos, e esses glóbulos brancos superproduzidos eram em grande parte não funcionais ou anormais em sua função, ele não tinha as células sanguíneas do sistema imunológico adequadas para ajudá-lo a combater a infecção.

Tabela ( PageIndex {1} ): Imunodeficiências primárias e secundárias
DoençaEfeito na função imunológicaResultados
Imunodeficiências primáriasDoença granulomatosa crônicaMorte prejudicada de bactérias dentro do fagolisossomo de neutrófilos e macrófagosInfecções crônicas e granulomas
Deficiência seletiva de IgAIncapacidade de produzir IgA secretoraPredisposição a infecções pulmonares e gastrointestinais
Doença de imunodeficiência combinada grave (SCID)Respostas imunológicas humorais e mediadas por células deficientesDesenvolvimento precoce de infecções oportunistas graves e com risco de vida
Agamaglobulinemia ligada ao XDiferenciação defeituosa de células B e ausência de anticorpos específicosInfecções recorrentes quase exclusivamente devido a patógenos que causam infecções piogênicas
Imunodeficiências secundáriasTerapias imunossupressoras (por exemplo, quimioterapia, radioterapia)Respostas imunológicas humorais e / ou mediadas por células prejudicadasInfecções oportunistas, cânceres raros
DesnutriçãoRespostas imunológicas humorais e / ou mediadas por células prejudicadasInfecções oportunistas, cânceres raros
Infecção viral (por exemplo, HIV)Respostas imunes mediadas por células prejudicadas devido à linfopenia de células T CD4Infecções oportunistas, cânceres raros

Conceitos-chave e resumo

  • Imunodeficiências primárias são causados ​​por anormalidades genéticas; imunodeficiências secundárias são adquiridos por meio de doenças, dieta ou exposições ambientais
  • As imunodeficiências primárias podem resultar de falhas na morte dos fagócitos da imunidade inata ou deficiência das células T e B.
  • As imunodeficiências primárias incluem doença granulomatosa crônica, agamaglobulinemia ligada ao X, deficiência seletiva de IgA e doença de imunodeficiência combinada grave.
  • As imunodeficiências secundárias resultam de defeitos induzidos pelo ambiente em células B e / ou células T.
  • As causas de imunodeficiências secundárias incluem desnutrição, infecção viral, diabetes, infecções prolongadas e exposição a produtos químicos ou radiação.

Resposta curta

Compare os tratamentos para imunodeficiências primárias e secundárias.

Contribuinte

  • Nina Parker, (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) e Brian M. Forster (Saint Joseph's University) com muitos autores contribuintes. Conteúdo original via Openstax (CC BY 4.0; acesse gratuitamente em https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Imunodeficiência comum variável desmascarada por tratamento de púrpura trombocitopênica imune com Rituximabe

A hipogamaglobulinemia pode fazer parte de várias condições imunológicas ou malignas diferentes, e sua origem nem sempre é óbvia. Além disso, embora se saiba que as citopenias autoimunes estão associadas à imunodeficiência comum variável (IDCV) e até podem preceder os sinais de imunodeficiência, isso nem sempre é reconhecido. Apesar dos novos insights sobre a imunologia molecular da imunodeficiência comum variável, várias áreas de incerteza permanecem. Além disso, o espectro completo de efeitos imunológicos do anticorpo anti-CD20 depletor de células B, Rituximabe, não foi totalmente explorado. Até onde sabemos, este é o primeiro relato de desenvolvimento de IDCV em um paciente com imunoglobulina normal antes do tratamento com Rituximabe.

Apresentação do caso

Aqui nós descrevemos a apresentação clínica altamente incomum de um homem branco de 34 anos com púrpura trombocitopênica imune refratária ao tratamento e linfadenopatia persistente, que foi esplenectomizado e recebeu vários cursos de corticosteroide em alta dose antes do tratamento com Rituximabe resultar em uma resposta sustentada. No entanto, no contexto de meningite pneumocócica grave, foi diagnosticada hipogamaglobulinemia. Uma extensa investigação imunológica foi realizada a fim de caracterizar seu estado imunológico e distinguir entre uma imunodeficiência primária e um efeito colateral do tratamento com Rituximabe. Fornecemos uma extensa apresentação e discussão da literatura sobre a imunologia básica da IDCV, o mecanismo de ação do Rituximabe e a imunopatogênese da hipogamaglobulinemia observada neste paciente.

Conclusões

Sugerimos que a IDCV deve ser descartada em qualquer paciente com citopenias imunológicas para evitar atrasos no diagnóstico. Da mesma forma, enfatizamos a importância de monitorar os níveis de imunoglobulina antes, durante e após a terapia com Rituximabe para identificar pacientes com hipogamaglobulinemia para garantir o início da terapia de reposição de imunoglobulina a fim de evitar infecções bacterianas invasivas potencialmente fatais. Relatórios recentes indicam que o Rituximab não é contra-indicado para o tratamento de trombocitopenia associada a CVID, no entanto, a terapia de substituição de imunoglobulina concomitante é de fundamental importância para minimizar o risco de infecções. Portanto, as lições podem ser aprendidas com este relato de caso por médicos que cuidam de pacientes com imunodeficiências, doenças hematológicas ou outras doenças autoimunes, particularmente, quando o tratamento com Rituximabe pode ser considerado.


Resumo

Os chimpanzés da África Centro-Ocidental (Pan troglodytes troglodytes) estão endemicamente infectados com o vírus da imunodeficiência símia (SIVcpzPtt) que cruzou a barreira da espécie para humanos e gorilas em pelo menos cinco ocasiões, gerando formas pandêmicas e não pandêmicas do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV- 1) bem como gorila SIV (SIVgor). Chimpanzés na África oriental (Pan troglodytes schweinfurthii) também estão infectados com SIVcpz, no entanto, seus vírus (SIVcpzPts) nunca foram encontrados em humanos. Para examinar se isso é devido à escassez de infecções naturais, usamos métodos não invasivos para rastrear chimpanzés orientais de vida selvagem na República Democrática do Congo (RDC), Uganda e Ruanda. Também rastreamos bonobos (Pan paniscus) na RDC, uma espécie não testada anteriormente para SIV na natureza. Amostras fecais (n = 3.108) foram coletadas em 50 locais de campo, testadas para espécies e subespécies de origem, e testadas para anticorpos SIVcpz e ácidos nucléicos. De 2.565 amostras de chimpanzés orientais, 323 eram positivas para anticorpos e 92 continham RNA viral. As amostras positivas para anticorpos representaram 76 indivíduos de 19 locais de campo, todos amostrados ao norte do Rio Congo em uma área de 250.000 km 2. Nesta região, SIVcpzPts era comum e generalizado, com sete locais de campo exibindo taxas de infecção de 30% ou mais. A prevalência geral de infecção por SIVcpzPts foi de 13,4% (intervalo de confiança de 95%, 10,7% a 16,5%). Em contraste, nenhuma das 543 amostras de bonobos de seis locais foi positiva para anticorpos. Todas as cepas SIVcpzPts recém-identificadas agrupadas em estrita conformidade com sua origem de subespécies, no entanto, exibiram considerável diversidade genética, especialmente em domínios de proteína conhecidos por estarem sob forte pressão de seleção de hospedeiro. Assim, a ausência de zoonoses SIVcpzPts não pode ser explicada por um reservatório insuficiente de primatas. Em vez disso, maiores obstáculos adaptativos podem ter impedido o sucesso da colonização de humanos por P. t. vírus schweinfurthii.


Método de Difusão de Disco

o método de disco-difusão envolve a aplicação de diferentes produtos químicos em discos de papel de filtro estéreis e separados (Figura). Os discos são então colocados em uma placa de ágar que foi inoculada com a bactéria-alvo e os produtos químicos se difundem dos discos para o ágar onde a bactéria foi inoculada. À medida que o "gramado" de bactérias cresce, zonas de inibição de crescimento microbiano são observados como áreas claras ao redor dos discos. Embora existam outros fatores que contribuem para os tamanhos das zonas de inibição (por exemplo, se o agente é solúvel em água e capaz de se difundir no ágar), zonas maiores normalmente se correlacionam com o aumento da eficácia de inibição do agente químico. O diâmetro em cada zona é medido em milímetros.

Figura 1. Um ensaio de difusão em disco é usado para determinar a eficácia dos agentes químicos contra um micróbio específico. (a) Uma placa é inoculada com vários discos antimicrobianos. A zona de inibição em torno de cada disco indica a eficácia desse antimicrobiano contra a espécie específica que está sendo testada. (b) Nessas placas, quatro agentes antimicrobianos são testados quanto à eficácia em matarPseudomonas aeruginosa(esquerda) eStaphylococcus aureus(direito). Esses antimicrobianos são muito mais eficazes em matarS. aureus, conforme indicado pelo tamanho das zonas de inibição. (crédito b: modificação do trabalho pela American Society for Microbiology)
  • Ao comparar as atividades de dois desinfetantes contra o mesmo micróbio, usando o ensaio de difusão em disco, e assumindo que ambos são solúveis em água e podem se difundir facilmente no ágar, um desinfetante mais eficaz teria uma zona de inibição maior ou menor?

Referências

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FINAL EXAM

39-3 The Reproductive System.
Sexual Development
The male Reproductive System.
The Female Reproductive System.
The Menstrual Cycle.
Sexually Transmitted Diseases.

39-4 Fertilization and Development.
Fertilization.
Early Development
Control of Development
Later Development.
Childbirth.
Multiple Births.
Early Years
Adulthood

40-1 Infectious Disease.
The Germ Theory of Disease.
Koch’s Postulates.
Agent of Disease.
How Diseases Are Spread.
Fighting Infectious Diseases.

40-2 The Immune System.
Nonspecific Defenses.
Specific Defenses
Acquired Immunity
Disorders.
Allergies.
Asthma
Autoimmune diseases.
AIDS, an Immunodeficiency Disease.


Without a robust definition of what is normal, assessment of observations as abnormal or abnormal is impossible. Thus, diagnostic laboratories go through extensive exercises to establish reference values that are relevant for their patient cohorts. To maximize the predictive value of normal ranges, factors that systematically affect the respective values, such as time of day, nutritional status (fasting vs postprandial), age, sex, height, and race, are considered in their definition. Spleen size is an integral part of abdominal ultrasonography (US) because both enlarged and small spleens can be indicative of a variety of physical conditions. In addition, splenomegaly may be a risk factor for splenic rupture (1–7). False-positive labeling of a patient as having splenomegaly can lead to medical tests that invariably will be negative, causing unnecessary anxiety to the patient as well as health care expenditure. Because of the potential risk of splenic rupture of an enlarged spleen, absence of splenomegaly has been mentioned as a requirement for peripheral blood stem cell donation (4,6,8,9) and as a requirement for participation in contact sports after infectious mononucleosis (5,10,11). The ability to recognize a spleen as abnormal inevitably requires generally accepted reference values. Currently, the literature states that 95% of adult spleens are less than 12 cm (9,12–15) or even 11 cm (16) in length. In smaller studies, it was noted that spleen length or volume showed a positive correlation with body height (10,11,17–20) and possibly with sex (17) however, to our knowledge, an effort to define normal values adjusted for these variables has not been made. The purpose of this study was to define height- and sex-corrected normal values for spleen length and volume determined with US.

The cost of programming and making accessible to the public the mobile application (hereafter referred to as “app”) “SplenoCalc” was borne by StadaVita, Bad Homburg, Germany, a manufacturer of dietary supplements. The free SplenoCalc app is available for iOS (https://itunes.apple.com/us/app/splenocalc/id1005559584?mt=8 (iOS)) and Android (https://play.google.com/store/search?q=splenocalc).

Volunteers

This retrospective study was comprised of data collected from volunteers under evaluation for allogeneic mobilized stem cell donation between 2002 and 2013 at German Red Cross Blood Service. Donors had provided written informed consent for stem cell donation and use of anonymized data and biologic materials for scientific and quality control purposes. Only cleared donors who had undergone abdominal US by one investigator (K.U.C., with >20 years of experience in US and who performed >75% of the US examinations in the patients referred to our program) were included in this study.

Volunteers provided a complete medical history and underwent full physical examination, blood pressure monitoring, 12-lead electrocardiography, abdominal US examination, and laboratory work-up, which included coagulation screening and the evaluation of complete blood count, C-reactive protein level, lactate dehydrogenase level, liver enzymes, renal and thyroid function, electrolytes, and serum protein electrophoresis. In addition, work-up included serologic evaluation for hepatitis A, B, and C, human immunodeficiency virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, toxoplasmosis, and syphilis. Only volunteers with a medical history devoid of diagnoses necessitating deferral from stem cell donation, normal physical examination, and nonpathologic laboratory values were considered for analysis. Specifically, and of relevance for this analysis, all volunteers were negative for immunoglobulin M for Epstein-Barr virus and cytomegalovirus, were not anemic, and had no evidence of ongoing infection and/or systemic inflammation, as any of these might potentially affect spleen size. The study contains data from three nonoverlapping cohorts—204 donors evaluated for the Deutsche Stammzellspenderdatei, German Stem Cell Donor Registry (2001–2006), whose spleen data were already on file from an independent donor safety study (21), used for hypothesis generation at the beginning of the analyses, 1026 donors (2011–2013) whose spleen measurements, sex, height, weight, age, and selected laboratory data were entered prospectively in a database specifically for the purpose of the analyses presented herein, and 75 repeat donors from the Deutsche Knochenmarkspenderdatei, German Bone Marrow Donor Registry, who were assessed twice (2004–2011)—extracted in November 2014 from the sonographer’s clinic information system. Evaluation and criteria for clearance or deferral followed nationally and internationally agreed upon criteria (National Stem Cell Guidelines, World Marrow Donor Association) (8). In the group of volunteers who were evaluated twice (designated repeat stem cell or lymphocyte donors), 6 months to 2 years after the first assessment, the same work-up was performed on both occasions.

US of the Spleen

US was performed by using a Nemio XG unit (Toshiba, Zoetermeer, the Netherlands) with a 3.5/5-MHz convex transducer probe. Spleen metrics were assessed by using defined standard algorithms (22). With the donor in the supine position, the examination started in the posterior axillary line in the approximate area of the 10th rib through an intercostal space to identify the longitudinal view of the spleen with the hilus. In this position, maximum length and width were measured (22). Respiratory maneuvers sometimes helped improve the visibility of the spleen. Turning the probe over the hilus by 90° from the plane of maximal spleen length provided the transverse image to measure spleen anteroposterior dimension (Fig 1).

Figure 1a: Assessment of spleen size with US. Representative US images are shown to illustrate measurement of (uma) maximum spleen length and width and (b) spleen anteroposterior dimension at hilus.

Figure 1b: Assessment of spleen size with US. Representative US images are shown to illustrate measurement of (uma) maximum spleen length and width and (b) spleen anteroposterior dimension at hilus.

Statistical Analysis

Spleen volume at US was calculated by using the formula for a prolate ellipse (0.52 × length × anteroposterior dimension × width) (23,24). Body mass index (BMI) was calculated as kilograms per square meter. Pearson or Spearman correlation analysis was performed to estimate the association between variables, as appropriate. Differences between groups were detected by using the Student t test or the Mann-Whitney você test, as appropriate. Univariate and multivariate linear regression analyses were performed to determine predictors of the variability of spleen length and volume. In linear regression analysis, the adjusted R 2 gives the percentage of variability that is explained by a single variable, such as height or weight (univariate analysis), or a combination of variables (multivariate analysis). Because height was identified as the strongest factor affecting spleen size variability, formulae to calculate the upper limits of normal for spleen size on the basis of sex and height were developed. Because the number of individuals with the same height was too small for analysis, height was arbitrarily grouped into 5-cm intervals. The 95th percentile of spleen size was determined for each height group in men and women (considering only cohorts with ≥10 individuals). The formulae were derived from the regression curves, where y is the upper limit of normal spleen size (95th percentile) and x the mean height of the height cohorts.

To validate the formulae, we calculated the upper limit of normal spleen size for each volunteer according to his or her sex and height. A volunteer’s spleen size was considered correctly classified as not enlarged if the difference between the calculated upper limit of spleen size and the observed spleen size was at least 0 a difference of less than 0 indicated that the spleen size was underestimated with the formula.

To estimate the stability of spleen size over time, the difference between the first and second spleen size measurement (first measurement minus second measurement) was calculated for each subject and the median difference determined.


Breast milk or formula?

The study by Chapkin and colleagues [1] is an important first step towards better understanding the biological mechanisms underlying the parallel development of host and microbiome during early life. They demonstrate the power of new experimental and analytical approaches that enable the simultaneous analysis of the microbiome and the host response. Such approaches will be critical in developing our understanding of the numerous factors that affect the development of the healthy host-microbiome consortium in human infants.

The authors' analysis of the effects of diet seems to support the commonly held view that breastfeeding has a beneficial role in early life [1]. However, it is important to caution against generalization. The results described here were derived from a small number of children and need to be confirmed in a larger population. More importantly, however, the main contribution of this work is the methodology developed that will enable a much more detailed analysis of the interactions between host and microbiome. This will allow a more nuanced evaluation of all the factors that affect child development, including mode of delivery, breastfeeding status, timing of introduction and composition of the solid food diet, and the many other factors that could have an impact on the development and well-being of children.


1.1 The Basics of Molecular Medicine 2

1.1.1 Topics of Molecular Medicine 2

1.1.2 Stages of Drug Development 3

1.2.1.3 Endoplasmic Reticulum and Golgi Apparatus 7

1.2.1.4 Peroxisome and Lysosome 8

1.3 DNA Replication and Gene Expression 10

1.3.4 Epigenetic Regulation of Gene Expression 19

1.3.6 Protein Degradation 24

1.4 Biological Communication 25

1.4.3 Signal Transduction 28

1.5.1 The Innate Immune System 30

1.5.1.1 The Complement System 31

1.5.2 The Adaptive Immune System 33

1.5.2.1 Cellular Immunity 33

2 Methods in Molecular Medicine 37

2.2 Quantitative Polymerase Chain Reaction 40

2.3 Next-Generation Sequencing 45

2.4 Animal Models in Biomedical Research 51

2.5.1 Fluorescence Microscopy 56

2.5.2 Flow Cytometry and Fluorescence-Activated Cell Sorting 58

2.5.3 Surface Plasmon Resonance 59

3 Genetic Disorders 61

3.1 Single-Gene Disorders 62

3.1.1 Autosomal Dominant Disorders 64

3.1.1.1 Familial Hypercholesterolemia 65

3.1.1.2 Polycystic Kidney Disease 67

3.1.1.4 Huntington&rsquos Disease 68

3.1.2 Autosomal Recessive Disorders 69

3.1.2.4 Xeroderma Pigmentosum 73

3.1.3 X-Linked Recessive Disorders 74

3.1.3.1 Red-Green Color Blindness 75

3.1.3.2 Duchenne and Becker Muscular Dystrophy 75

3.1.4 Mitochondriopathies 77

3.2 Polygenic Disorders 80

4 Molecular Oncology 85

4.1 Molecular Biology of Breast Cancer and Its Clinical Implications 88

4.1.1 Intrinsic Subtypes of Breast Cancer 88

4.1.1.2 Subclassification of TNBC 89

4.1.2 Molecular Profiling of Breast Cancer 89

4.1.3 Signaling Pathways 89

4.1.3.1 The Role of the Estrogen Pathway in Breast Cancer 90

4.1.3.2 Endocrine Therapy Resistance 90

4.1.3.3 The mTOR/PI3K Pathway and Endocrine Resistance 90

4.1.3.4 The CDK 4/6 Pathway 90

4.1.3.5 HER2 Pathway and HER2 Targeted Therapy 91

4.1.4 Angiogenesis Pathway 92

4.1.5 Other Biological Therapies/Approaches 93

4.2.1 Genetic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer 93

4.2.1.1 Epidermal Growth Factor Receptor 93

4.2.1.2 Anaplastic Lymphoma Kinase 94

4.2.1.3 Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) 94

4.2.1.4 The Proto-Oncogene ROS1 95

4.2.1.5 The Proto-Oncogene BRAF 95

4.2.1.6 The Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) 95

4.2.1.7 The RET Proto-Oncogene 95

4.2.1.8 The MET Proto-Oncogene 95

4.2.1.9 Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) 95

4.2.1.10 Immune Checkpoint Inhibition 96

4.3 Hepatocellular Carcinoma 96

4.3.1 Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma 96

4.3.2 Molecular Biology of Hepatocellular Carcinoma 97

4.3.3 Development of Sorafenib for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma 97

4.3.4 Complexity of Cancer 98

4.4 Molecular Biology of Colorectal Cancer and Its Clinical Implications 99

4.4.1 Colorectal Cancer Carcinogenesis 99

4.4.1.1 Chromosomal Instability Pathway 100

4.4.1.2 Microsatellite Instability Pathway 100

4.4.1.3 CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) Pathway 101

4.4.2 Hereditary Colorectal Cancers 101

4.4.2.1 Familial Adenomatous Polyposis 101

4.4.2.2 Management of FAP Patients 101

4.4.2.3 Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer 102

4.4.2.4 Management of HNPCC-Associated Germline Mutation Carriers 103

4.4.2.5 MUTYH-Associated Colorectal Cancer 103

4.4.2.6 Management of MAP Patients 103

4.4.3 Clinical Impact of Molecular Markers on the Management of Colorectal Cancer 103

4.4.3.1 MSI-H Status and Colorectal Cancer 103

4.4.3.2 Epidermal Growth Factor Receptor Pathway Targeting and Colorectal Cancer 103

4.4.3.3 RAS Mutations and Response to Anti-EGFR Therapy 104

4.4.3.4 BRAF Mutations and Colorectal Cancer 104

4.5 Molecular Biology of Renal Cell Carcinoma 105

4.5.1 Biology of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 105

4.5.2 Approved Drugs for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 106

4.5.3 Investigational Approaches for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 107

4.5.4 Biology and Treatment of Papillary Renal Cell Carcinoma 108

4.5.5 Biology and Treatment of Chromophobe Renal Cell Carcinoma 108

4.5.6 Further Subtypes of Renal Cell Carcinoma 108

4.6 Molecular Biology of Prostate Cancer 109

4.6.1 Genes Associated with Hereditary Prostate Cancer 109

4.6.2 Tumor Suppressor Genes in Sporadic Prostate Cancer 110

4.7 Molecular Biology of Hematological Malignancies 114

4.7.1 The Importance of Cytogenetics in Diagnosis and Treatment Decision-Making 115

4.7.2 Recognition of a Genetic Basis for the Hematological Malignancies 117


Resumo

The discovery of cytokines as key drivers of immune-mediated diseases has spurred efforts to target their associated signalling pathways. Janus kinases (JAKs) are essential signalling mediators downstream of many pro-inflammatory cytokines, and small-molecule inhibitors of JAKs (jakinibs) have gained traction as safe and efficacious options for the treatment of inflammation-driven pathologies such as rheumatoid arthritis, psoriasis and inflammatory bowel disease. Building on the clinical success of first-generation jakinibs, second-generation compounds that claim to be more selective are currently undergoing development and proceeding to clinical trials. However, important questions remain about the advantages and limitations of improved JAK selectivity, optimal routes and dosing regimens and how best to identify patients who will benefit from jakinibs. This Review discusses the biology of jakinibs from a translational perspective, focusing on recent insights from clinical trials, the development of novel agents and the use of jakinibs in a spectrum of immune and inflammatory diseases.


Resumo

Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) capsid protein (CA) has become a target of antiviral drug design in recent years. The recognition that binding of small molecules to the CA protein can result in the perturbation of capsid assembly or disassembly has led to mathematical modeling of the process. Although a number of capsid assembly models have been developed using biophysical parameters of the CA protein obtained experimentally, there is currently no model of CA polymerization that can be practically used to analyze in vitro CA polymerization data to facilitate drug discovery. Herein, we describe an equilibrium model of CA polymerization for the kinetic analysis of in vitro assembly of CA into polymer tubes. This new mathematical model has been used to assess whether a triangular trimer of dimers rather than a hexagonal hexamer can be the basic capsomere building block of CA polymer. The model allowed us to quantify for the first time the affinity for each of the four crucial interfaces involved in the polymerization process and indicated that the trimerization of CA dimers is a relatively slow step in CA polymerization in vitro. For wild-type CA, these four interfaces include the interface between two monomers of a CA dimer (KD = 6.6 μM), the interface between any two dimers within a CA trimer of dimers (KD = 32 nM), and two types of interfaces between neighboring trimers of dimers, either within the same ring around the perimeter of the polymer tube (KD = 438 nM) or from two adjacent rings (KD = 147 nM). A comparative analysis of the interface dissociation constants between wild-type and two mutant CA proteins, cross-linked hexamer (A14C/E45C/W184A/M185A) and A14C/E45C, yielded results that are consistent with the trimer of dimers with a triangular geometry being the capsomere building block involved in CA polymer growth. This work provides additional insights into the mechanism of HIV-1 CA assembly and may prove useful in elucidating how small molecule CA binding agents may disturb this essential step in the HIV-1 life cycle.


Assista o vídeo: IMUNOLOGIA. PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA (Outubro 2022).