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Maneiras de as células cancerosas se espalharem pelo sangue

Maneiras de as células cancerosas se espalharem pelo sangue


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Se bem entendi quando o tumor cresce, ele pode atingir os vasos sanguíneos e se espalhar para outro órgão - é chamado de metástase.

Como as células cancerosas estão se espalhando pelo sangue? Eles simplesmente fluem da mesma forma que outras células sanguíneas? Ou talvez eles se conectem ao eritrócito e os conduzam?

Além disso, será útil se você fornecer tamanhos de células cancerosas com metástase, pelo menos intervalos


Um resumo curto e abreviado:

Quando os tumores atingem um determinado tamanho, eles começam a desenvolver um "microambiente tumoral", que é um termo genérico para todos os tipos de células e tecidos benéficos ao tumor, na maioria dos casos fibroblastos (fibroblastos associados ao câncer) e macrófagos (tumor macrófagos associados), mas depende do tipo específico de tumor e de seu órgão. À medida que as células tumorais exibem um metabolismo drasticamente aumentado, elas começarão a sofrer de hipóxia (baixa concentração de oxigênio), que é sinalizada por várias vias bioquímicas diferentes para o microambiente e leva à angiogênese, a criação de novos, frequentemente malformados, vasos sanguíneos, em direção a massa tumoral. O tumor agora pode aumentar ainda mais sua massa devido ao suprimento metabólico contínuo e as células podem passar por um processo denominado "transição epitelial-mesenquimal", que permitirá que as células tumorais se "desprendam" do órgão primário (intravasamento), entrem no sistema sanguíneo e colonizar "nichos pré-metastáticos" => novos tecidos e órgãos. Alguns tumores são capazes de preparar órgãos distantes para metástases por meio da secreção de fatores específicos e, em muitos casos, os tumores mostram uma preferência distinta por metástases em órgãos específicos.

Fontes: Ralf et al (2007): Regulação molecular da angiogênese e linfangiogênese Costa-Silva et al (2015): Os exossomos do câncer de pâncreas iniciam a formação de nicho pré-metastático no fígado Egeblad et al (2010): Tumores como órgãos: tecidos complexos que interface com todo o organismo Bu et al (2019): Heterogeneidade biológica e versatilidade de fibroblastos associados ao câncer no microambiente tumoral Jang et al (2019): Integrinas, CAFs e Forças Mecânicas na Progressão do Câncer


Como o câncer começa, cresce e se espalha

Nossos corpos são compostos de trilhões de células agrupadas para formar tecidos e órgãos. Os genes dentro do núcleo de cada célula dizem quando crescer, trabalhar, se dividir e morrer. Normalmente, nossas células seguem essas instruções e nos mantemos saudáveis.

Mas quando há uma mudança em nosso DNA ou dano a ele, um gene pode sofrer mutação. Genes mutantes não funcionam corretamente porque as instruções em seu DNA se confundem. Isso pode fazer com que as células que deveriam estar em repouso se dividam e cresçam fora de controle, o que pode levar ao câncer.


O sarcoma se espalha principalmente através do sistema vascular: existem biomarcadores associados à disseminação vascular?

Sarcomas são um grupo heterogêneo de tumores com características moleculares específicas e atualmente classificados com base em seu tecido de origem e aparência histológica. Com exceção do sarcoma epitelioide, sarcoma de células claras, angiossarcoma e rabdomiossarcoma, que pode se espalhar para os linfonodos regionais, os outros histotipos se espalham através do sistema vascular para os pulmões na maior parte do tempo. Uma variedade de abordagens moleculares, incluindo perfis de expressão gênica, identificaram biomarcadores candidatos e geraram percepções sobre a biologia do sarcoma. A compreensão da patogênese dessa neoplasia segundo a hipótese das células-tronco mesenquimais é paralela à descrição de várias vias moleculares desreguladas no sarcoma. A individuação de biomarcadores de disseminação vascular é, na verdade, focada no estudo de fatores envolvidos tanto na hemostasia quanto na angiogênese. Curiosamente, o microambiente dos sarcomas mostrou a mesma origem mesenquimal das células estromais circundantes. A presença de células tumorais circulantes e miRNAs em amostras de sangue de pacientes com sarcoma representa a possibilidade não apenas de estratificar melhor o grupo de pacientes de acordo com o prognóstico, mas também de definir uma nova terapia individualizada. Assim, pode-se prever que alguns genes expressos em um sarcoma específico podem ter significado prognóstico ou potencial de direcionamento terapêutico e alvos moleculares podem ser identificados no tumor ou no microambiente tumoral. Portanto, a avaliação inicial de um paciente com sarcoma deve incluir uma avaliação genética aprofundada, incluindo cariótipo e perfil de expressão de c-DNA / proteína. A sinalização da quimiocina demonstrou estar profundamente implicada no desenvolvimento do sarcoma, bem como ter um papel significativo no desenvolvimento da doença metastática, especialmente no direcionamento das células tumorais para os locais preferenciais das metástases no sarcoma, pulmão e osso. Não é resolvido se a corrente sanguínea é um ambiente mais favorável em comparação com o linfático ou se os linfonodos são mais eficientes na destruição de células de sarcoma metastático. Mas a compreensão dos mecanismos reguladores do comportamento dos tumores malignos mesenquimais está em seus primórdios.


Últimas notícias

Carolyn Bertozzi, investigadora do Howard Hughes Medical Institute (HHMI), descobriu que uma molécula de açúcar trealose modificada pode penetrar na parede celular da bactéria TB e atuar como um marcador de diagnóstico. O método ajuda potencialmente a detecção e tratamento precoces. O achado foi relatado no jornal.


Como o câncer se espalha

Uma vez que uma célula normal se transforma em uma célula cancerosa e começa a se dividir fora de controle, as células cancerosas podem se espalhar do local original (chamado de tumor primário) para outros tecidos. Isso pode ocorrer de três maneiras diferentes. Uma forma é a disseminação local, na qual células cancerosas em divisão agressiva invadem diretamente os tecidos próximos. Outra forma envolve o sistema linfático. As células cancerosas podem se espalhar para os linfonodos regionais através dos vasos linfáticos que passam pelo tumor primário.

A terceira maneira pela qual as células cancerosas podem se espalhar é através do sangue para locais distantes. Isso é chamado de metástase, e os novos cânceres que se formam são chamados metástases. Embora o sangue possa transportar células cancerosas para os tecidos de todo o corpo, as células cancerosas geralmente crescem apenas em determinados locais (Figura ( PageIndex <3> )). Diferentes tipos de câncer tendem a criar metástases para órgãos específicos. Os locais mais comuns para a ocorrência de metástases são o cérebro, pulmões, ossos e fígado. Quase todos os cânceres podem metastatizar, especialmente durante os estágios finais da doença. O câncer com metástase geralmente tem o pior prognóstico e está associado à maioria das mortes por câncer.

Figura ( PageIndex <3> ): As células cancerosas que se originam em um órgão podem metastatizar, viajando no sangue para locais distantes (metástases). O câncer de pulmão com metástase cresce no cérebro, nos ossos e na glândula adrenal. O câncer de pâncreas com metástase cresce no fígado e nos pulmões. O câncer de mama com metástase pode crescer nos ossos, cérebro e fígado. O câncer de cólon metastizado e o câncer de ovário crescem no fígado.


Fontes

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Como o IQWiG é um instituto alemão, algumas das informações fornecidas aqui são específicas para o sistema de saúde alemão. A adequação de qualquer uma das opções descritas em um caso individual pode ser determinada conversando com um médico. Não oferecemos consultas individuais.

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Metástase específica de órgão

As metástases do câncer são responsáveis ​​pela maioria das mortes relacionadas ao câncer. De um tumor primário a um local distante e, eventualmente, desenvolvendo um tumor secundário, as células cancerosas precisam prosseguir ao longo de uma série de etapas inter-relacionadas e sequenciais, incluindo invasão através da matriz extracelular, intravasamento, sobrevivência na circulação, extravasamento para um local distante e progressivo crescimento naquele site. O procedimento metastático é um processo ineficiente pelo qual a grande maioria das células tumorais circulantes não são capazes de crescer progressivamente em locais distantes. Pode haver um período latente entre a infiltração de células cancerosas em um local distante e a colonização levando progressivamente ao crescimento de um tumor secundário. Esse período pode ser tão longo quanto alguns anos visto em algumas metástases de câncer de mama após o tratamento inicial, e também pode ser tão curto quanto alguns meses no câncer de pulmão, que pode desenvolver uma metástase rapidamente dentro de alguns meses após o diagnóstico. A origem celular, as propriedades intrínsecas do tumor, as afinidades dos tecidos e os padrões de circulação determinam não apenas os locais de disseminação do tumor, mas também o curso temporal e a gravidade da metástase para órgãos vitais. Além dos aspectos acima das metástases, certas células metastáticas exibem tropismo de tecido, preferindo crescer em certos órgãos (Tabela 3). No câncer de mama, por exemplo, a metástase afeta os ossos e os pulmões e, com menos frequência, o fígado, o cérebro e a medula adrenal. Embora a base genética e epigenética dessas propriedades metastáticas ainda não esteja totalmente estabelecida, a aquisição da capacidade de completar cada etapa envolvida na metástase é pensada para ser impulsionada pelo acúmulo de mutações genéticas e eventos epigenéticos que podem resultar na aquisição de células de traços metastáticos durante o processo de desenvolvimento de um tumor secundário.

Tabela 3.

Locais metastáticos comuns de certos tumores sólidos.

Os órgãos mais atacados por metástases são pulmão, fígado, cérebro e ossos 146 (Fig. 5). Os pulmões são o local mais comum de metástases para muitos tumores primários. No entanto, existe uma grande diferença na propensão entre as doenças malignas. É tão alto quanto 90% nos melanomas na autópsia. Os pulmões servem como primeiro filtro para as células tumorais que se espalham pela circulação sanguínea em doenças malignas, cuja drenagem venosa flui diretamente para os pulmões. Os tumores de testículo, melanoma, osteossarcoma e tumores de cabeça e pescoço apresentam a maior incidência de metástases pulmonares. 146 O fígado é um dos locais mais comuns de doença metastática, sendo responsável por 25% de todas as metástases para órgãos sólidos. 147 Nos Estados Unidos e na Europa, as neoplasias hepáticas secundárias são muito mais comuns do que as neoplasias hepáticas primárias. No paciente adulto oncológico, a maioria são carcinomas metastáticos, dos quais os adenocarcinomas são o subtipo predominante, seguidos pelos carcinomas de células escamosas e carcinomas neuroendócrinos. Outros tipos de tumor que metastatizam para o fígado incluem melanomas, linfomas e raramente sarcomas. A metástase mais frequente para o cérebro ocorre em pacientes com tumores de pulmão, mama, melanoma, renal e colorretal. 148 Em 2.700 casos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York, a distribuição de cânceres primários foi a seguinte: 48% de pulmão, 15% de mama, 9% de melanoma, 1% de linfoma (principalmente não-Hodgkin), 3% de GI (3% cólon e 2% pancreático), 11% geniturinário (21% rim, 46% testículos, 5% colo do útero, 5% ovário), 10% osteossarcoma, 5% neuroblastoma e 6% tumor de cabeça e pescoço. Uma vez que a metástase para o cérebro é diagnosticada, a sobrevida média de pacientes não tratados é de 12 meses. As metástases ósseas são mais comumente vistas no câncer de próstata, mama e pulmão, que são as principais doenças malignas em mulheres e / ou homens, com as taxas de incidência e mortalidade mais altas. 149 - 151 A metástase óssea geralmente leva a morbidades graves, que sempre persistem até a morte do paciente, incluindo dor óssea, hipercalcemia, fratura patológica, compressão da medula espinhal e consequente paralisia. Na parte seguinte, geralmente revisamos o processo e os mecanismos moleculares das metástases específicas de órgãos com foco na metástase óssea.

Figura 5.

Metástases específicas de órgãos de tumores primários.

Curso Metastático, Rotas e Etapas

Em um estágio inicial, as células cancerosas estão confinadas ao local primário dentro dos limites de certos tecidos circundantes. À medida que a doença progride, algumas células cancerosas, como resultado da predisposição genética / epigenética, da interação / estimulação ambiental e, na verdade, da combinação desses elementos, tornam-se mais agressivas e começam a violar a estrutura circundante. Essas células invadiriam diretamente o tecido circundante ou se disseminariam pelas vias linfática e hematogênica. A invasão direta pode resultar na disseminação de células cancerosas para os tecidos circundantes e órgãos vizinhos. Por exemplo, a invasão local do câncer de próstata pode afetar os nervos eréteis, vesículas seminais, bexiga e reto próximos à próstata. As vias linfática e vascular diferem de câncer para câncer de acordo com seus locais primários, no entanto, frequentemente resultam na disseminação sistêmica de células cancerosas para órgãos distantes, incluindo ossos, pulmão e fígado. Por exemplo, a drenagem linfática primária da próstata é através dos nódulos ilíacos internos, perivesicais, ilíacos externos, obturadores e pré-sacrais. A drenagem linfática secundária inclui os gânglios inguinais, ilíacos comuns e par & # x003b1-aórticos. Esses nódulos são, portanto, os locais principais quando se procura os nódulos linfáticos positivos envolvidos. Desde o final do século passado, uma nova técnica, a dissecção do linfonodo sentinela, foi desenvolvida e introduzida na detecção, estadiamento e tratamento do envolvimento do linfonodo no câncer. A detecção de um linfonodo sentinela positivo indica a necessidade de uma ampla dissecção dos linfonodos durante a cirurgia.

A disseminação linfática e hematogênica ocorre com frequência, mesmo durante os estágios iniciais da doença, e é observada na grande maioria dos pacientes com câncer avançado. Determinar se a disseminação sistêmica "ocorreu" ou não é um tópico altamente controverso, cuja conclusão depende de uma ampla variedade de fatores, desde o tipo de amostras a serem testadas, local e momento da amostragem, técnicas para detectar células cancerosas, até a interpretação da presença de células cancerosas ou uma célula cancerosa em uma amostra. No entanto, cérebro, osso, pulmão e fígado são os principais sítios hematogênicos de certos tumores sólidos. 152 - 155

O processo de metástase é complexo e árduo, que incorpora várias células, fatores e estágios. Durante o desenvolvimento e progressão de tumores primários, certos clones de células tumorais terão as características genotípicas e fenotípicas necessárias para se capacitarem a interagir com o microambiente local. Por exemplo, as células tumorais liberam VEGF para iniciar a angiogênese, aumentando assim o suprimento de sangue ao tumor. As células do estroma são ricas fontes de fatores protéicos que atuam diretamente nas células cancerosas, impulsionando o crescimento de tumores e a disseminação de células cancerígenas. Por outro lado, alguns dos fatores derivados das células do estroma induzirão diretamente a angiogênese, apoiando assim o crescimento e a disseminação de um tumor agressivo. Um bom exemplo desses fatores proteicos derivados de strom & # x003b1 é o fator de crescimento de hepatócitos (HGF), uma citocina secretada pelas células do estroma, que tem sido implicada na angiogênese e na disseminação de células tumorais. 133 O rompimento da adesão intercelular no tumor faz com que algumas células tumorais se desprendam da massa tumoral (descolamento), seguido por essas células invadindo a matriz extracelular, processo denominado invasão que incorpora a motilidade, migração de células tumorais e desagregação de matriz extracelular. Algumas células tumorais penetram nos vasos sanguíneos, entrando assim na circulação (intravasamento). A partir deste ponto, essas células tumorais se afastam do local primário e circulam na circulação sanguínea, onde encontram resistência do sistema imunológico e os estresses mecânicos do fluxo sanguíneo. Algumas células tumorais acabarão sobrevivendo e adotando um processo de saída da circulação sanguínea, conhecido como extravasamento, no qual as células aderem e voltam a penetrar no vaso sanguíneo (uma reversão virtual do processo de intravasamento). Uma vez que as células tumorais escapem da circulação, elas terão que sobreviver e finalmente desenvolver um tumor secundário no outro local, neste caso no osso. Este complexo processo também necessita da integração de múltiplos fatores e eventos, como invasão do tumor, angiogênese e a interação entre as células tumorais e o microambiente local em um órgão / sítio distante.

Reguladores de metástase

As etapas múltiplas inter-relacionadas e sequenciais de metástase requerem certas transformações de células cancerosas em cada etapa, do sítio primário ao sítio metastático. Numerosos genes e moléculas foram implicados nesta evolução dinâmica e adaptável de células cancerosas metastáticas, incluindo supressores e promotores de metástases que podem ser alterados geneticamente ou epigeneticamente de acordo com os requisitos de cada etapa. Os fatores de iniciação para a progressão do tumor e metástase são críticos e essenciais, particularmente para a dissociação e invasão que permitem que as células cancerosas deixem os locais primários. Os genes que determinam essas atividades foram definidos como genes de iniciação de metástases. 156, 157 Esses genes podem promover a motilidade celular, a transição mesenquimal epitelial (EMT), a degradação da matriz extracelular, a angiogênese ou a evasão do sistema imunológico. Por exemplo, a EMT é mediada por programas de desenvolvimento que estão sob o controle de fatores de transcrição regulados de forma aberrante, como Twist1, Snai1 e Snai2 (também conhecido como Slug). Outros determinantes da invasão são componentes e moduladores de certas vias que incluem o fator de crescimento de hepatócitos (HGF), as vias VEGF e ERK. O crescimento metastático também é iniciado pela supressão de RNAs não codificantes, como miR-126 e miR-335 em carcinomas de mama e gástrico. 158, 159 Alguns dos fatores de iniciação que permitem que as células transformadas invadam o tecido circundante e atraiam um estroma de suporte facilitam a disseminação de células cancerosas e provavelmente continuam a fazê-lo depois que as células cancerosas se infiltram em tecidos distantes. É por isso que algumas assinaturas de prognóstico de uma malignidade também podem ser utilizadas como uma assinatura para prever metástases. 153

Os genes supressores de metástase são definidos por sua capacidade de inibir a metástase em qualquer etapa da cascata metastática. Esses genes supressores de metástase inibem a metástase de células cancerosas, in vivo, sem bloquear a tumorigenicidade. Até o momento, alguns genes supressores de metástase foram identificados, como gene não metastático 23 (NM23), Kangai 1 (KAI1), KISS1, proteína quinase 4 ativada por mitogênio (MKK4), supressor de metástase de câncer de mama 1 (BRMS1), dissociação Rho GDP inibidor 2 (RhoGDI2), cofator necessário para a subunidade 3 da ativação da transcrição Sp1 (CRSP3) e proteína 1 regulada positivamente da vitamina D3 (VDUP1). A desregulação desses genes supressores de metástase foi indicada em certos tumores sólidos. 160-162

Conversa cruzada de 'sementes' e 'solo' entre as células cancerosas e o microambiente durante a metástase óssea

A metástase óssea foi caracterizada como osteolítica ou osteoblástica. Essa classificação, na verdade, representa dois extremos de um continuum no qual ocorre a desregulação do processo de remodelação óssea normal. Os pacientes podem ter metástases osteolíticas e osteoblásticas ou lesões mistas contendo os dois elementos. A maioria dos tumores ósseos metastáticos do câncer de mama tem lesões predominantemente osteolíticas. Em contraste, as lesões metastáticas do câncer de próstata são predominantemente osteoblásticas. Durante as metástases ósseas osteoblásticas, o equilíbrio entre a reabsorção óssea e a formação óssea pende em favor desta última. Os pacientes sofrem de dor óssea severa e a má qualidade do osso produzido nas metástases ósseas osteoblásticas freqüentemente leva a fraturas ósseas. Modelos para investigar metástases osteoblásticas são bastante raros, em comparação com modelos de metástases osteolíticas. Os mecanismos pelos quais uma lesão metastática se torna osteoblástica ou osteolítica permanecem obscuros. No entanto, uma série de fatores produzidos por células cancerosas, como fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), VEGF, Wingless e NT-1 (WNT1), paratireoide proteína relacionada ao hormônio (PTHrP), ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (uPA), antígeno específico da próstata (PSA), endotelina-1 (ET-1) e BMPs têm sido implicados em lesões osteoblásticas.

A questão de por que o osso é o local metastático mais preferido de alguns tumores sólidos (câncer de mama, próstata e pulmão) tem despertado grande interesse. Primeiro, seria preciso contemplar as características anatômicas dos órgãos em locais primários. O suprimento de sangue aos órgãos pode fornecer um atalho para a disseminação hematogênica de células tumorais do tumor primário para certos ossos. Por exemplo, um rico plexo venoso circunda a próstata e se conecta à drenagem venosa da coluna vertebral: esta coleção de veias (plexo de Batson) é potencialmente uma das razões pelas quais as metástases espinhais lombossacrais são comuns no câncer de próstata avançado. 163 No entanto, a explicação anatômica não é capaz de explicar por que o outro esqueleto axial, crânio e costelas também podem estar envolvidos na metástase óssea do câncer de próstata.

A teoria da 'semente e solo' proposta por Paget pode fornecer algumas pistas de um ponto de vista diferente. 164 'Sementes' osteotrópicas (células tumorais) podem ser desenvolvidas durante a progressão do câncer de próstata. Essas células tumorais podem ter adquirido um fenótipo genético específico, ou ativação de citocinas e proteases específicas. Essas características direcionam a metástase para o osso. Por exemplo, a expressão elevada de BMPs e TGF - & # x003b2 em células de câncer de próstata foi implicada na metástase óssea. 165 - 168 As sementes & # x0201cseeds & # x0201d também podem se fixar ao endotélio ósseo de maneira mais eficaz do que ao endotélio de outros órgãos. 169 Foi sugerido que o receptor ativado por protease (PAR1, receptor de trombina) e integrina & # x003b1V & # x003b23 que são altamente expressos em linhas de células de câncer de próstata primário e células de câncer de próstata metastático derivadas de metástase óssea, podem contribuir para as metástases ósseas facilitando a fixação das células tumorais às paredes dos vasos sanguíneos e o processo de extravasamento. 170 - 173 O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) secretado pelas células tumorais também pode contribuir para a metástase óssea, tanto pela promoção da angiogênese quanto pela ativação dos osteoblastos. 174 - 176

Por outro lado, o osso também fornece um & # x0201csoil & # x0201d fértil para os & # x0201cseeds & # x0201d. A matriz óssea sintetizada pelos osteoblastos possui uma abundância particular de citocinas e proteínas não colágenas, que podem atrair as células do câncer de próstata e permitir que sobrevivam e proliferem na matriz óssea. Por exemplo, BMPs e TGF - & # x003b2 enriquecidos em matriz óssea podem facilitar o desenvolvimento de metástase óssea. Osteonectina, osteopontina, osteocalcina e sialoproteína óssea também podem modular as propriedades das células do câncer de próstata e facilitar a disseminação e o crescimento, incluindo a promoção de sua migração, invasão e proliferação. 177 - 182 A renovação óssea, como uma característica do osso adulto, ocorre mais freqüentemente nos ossos ricos em osso trabecular, como vértebras, fêmur proximal, calcâneo e rádio ultradistal. Durante a renovação óssea, as citocinas e os NCPs liberados ou sintetizados por meio da reabsorção e formação óssea geram um "solo" fértil. Isso pode complementar a explicação dos locais favoritos nas metástases ósseas.

Durante o desenvolvimento da metástase óssea do câncer de próstata, as interações entre as células tumorais, as células ósseas e a matriz óssea constituem um & # x0201ciclo vicioso & # x0201d de metástase óssea mediada por osteoblastos / osteoclastos. Por exemplo, durante as metástases ósseas osteoblásticas do câncer de próstata, as células cancerosas produzem fatores osteogênicos, como ET-1, BMPs e PDGF, para ativar os osteoblastos. Os osteoblastos diferenciados de suas células progenitoras depositam nova matriz para a formação óssea. No entanto, essa nova matriz não mineralizada fornece um solo mais fértil para as células tumorais, que é enriquecido com fatores de crescimento e NCPs. Esses fatores ajudam as células do câncer de próstata a sobreviver e proliferar no microambiente ósseo. As células do câncer de próstata então ativam ainda mais os osteoblastos. Além desse ciclo vicioso, em certos estágios, tanto os fatores derivados do tumor quanto os osteoblastos que expressam RANKL podem ativar os osteoclastos, levando a algum nível de reabsorção óssea e, posteriormente, gerar um espaço maior para a lesão osteoblástica dominante. As citocinas e NCPs liberados da matriz óssea durante a reabsorção óssea também podem aumentar este & # x0201ciclo vicioso & # x0201d através da facilitação da proliferação de células de câncer de próstata e osteoblastos.


Biologia da metabolização da glicose em células cancerosas

O câncer é uma doença em nível celular que envolve distúrbios hereditários no mecanismo de controle celular. As células cancerosas também precisam adaptar seu metabolismo para sobreviver e se multiplicar sob as condições metabolicamente comprometidas fornecidas pelo microambiente tumoral. As células tumorais alteram seu metabolismo para manter a proliferação celular desregulada e a sobrevivência, mas essa transformação as deixa dependentes do fornecimento constante de nutrientes e energia. Eles alteram seu metabolismo para suportar sua rápida proliferação e expansão por todo o corpo. Após a descoberta do com base no metabolismo alterado das células cancerosas em 1930, muitos estudos lançaram luz sobre vários aspectos do metabolismo do câncer com o objetivo comum de encontrar novas maneiras de eliminar efetivamente as células tumorais, visando seu metabolismo energético. A pesquisa direcionou a maior parte de seus recursos para elucidar as causas, prevenção e possível cura para o câncer, mas o processo tem sido evasivo, ceifando vidas humanas mais do que nunca. Esta doença é uma manifestação de distúrbios etiológicos e patológicos dos mecanismos que controlam a divisão, diferenciação e metabolismo celular. 50% de todos os tumores humanos carregam alterações genéticas que levam à inativação de algumas proteínas supressoras de tumor. As células cancerosas experimentam mudanças características em seus programas metabólicos, incluindo aumento da captação de glicose, aumento das taxas de glutaminólise e síntese de ácidos graxos, sugerindo que as mudanças metabólicas apoiam o crescimento e a sobrevivência das células tumorais. Nesta revisão, resumimos os principais conceitos da metabolização da glicose e exploramos a base molecular da glicólise aeróbia das células cancerosas.


Os cientistas finalmente descobriram como o câncer se espalha pela corrente sanguínea

No que poderia ser um grande passo em nossa compreensão de como o câncer se move pelo corpo, os pesquisadores observaram a disseminação de células cancerosas do tumor inicial para a corrente sanguínea.

As descobertas sugerem que crescimentos secundários chamados metástases 'perfuram' seu caminho através das paredes de pequenos vasos sanguíneos, tendo como alvo uma molécula conhecida como Receptor de Morte 6 (não, realmente, é assim que se chama). Isso desencadeia um processo de autodestruição nos vasos sanguíneos, permitindo que o câncer se espalhe.

De acordo com a equipe da Goethe University Frankfurt e do Max Planck Institute na Alemanha, desativar o Receptor de Morte 6 (DR6) pode bloquear efetivamente a disseminação de células cancerosas - desde que não haja formas alternativas para o câncer acessar a corrente sanguínea.

"Este mecanismo pode ser um ponto de partida promissor para tratamentos para prevenir a formação de metástases", disse o pesquisador Stefan Offermanns.

Pegar esses crescimentos secundários é extremamente importante, porque a maioria das mortes por câncer não é causada pelo tumor original, mas pela disseminação do câncer.

Para romper as paredes dos vasos sanguíneos, as células cancerosas têm como alvo as células endoteliais do corpo, que revestem a superfície interna dos vasos sanguíneos e linfáticos. Eles fazem isso por meio de um processo conhecido como necroptose - ou 'morte celular programada' - que é causado por dano celular.

Segundo os pesquisadores, essa morte programada é desencadeada pela molécula do receptor DR6. Uma vez que a molécula é direcionada, as células cancerosas podem viajar através da lacuna na parede vascular ou tirar proveito do enfraquecimento das células na área circundante.

MPI para pesquisa de coração e pulmão

A equipe observou o mesmo comportamento em células cultivadas em laboratório e em camundongos. Em camundongos geneticamente modificados onde DR6 foi desativado, menos necroptose e menos metástases foram registradas.

Os cientistas relataram suas descobertas em Natureza.

O próximo passo é procurar possíveis efeitos colaterais causados ​​pela desativação do DR6 e descobrir se os mesmos benefícios podem ser observados em humanos. Em caso afirmativo - e não há garantia disso - esta tem o potencial de ser uma forma seriamente eficaz de retardar a propagação do câncer.

No entanto, existem outras hipóteses sobre como algumas metástases se espalham pelo corpo para causar tumores secundários. Cientistas da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) estão atualmente investigando a ideia de que as células tumorais também podem se espalhar pelo corpo lado de fora vasos sanguíneos e a corrente sanguínea.

Os pesquisadores sugerem que um mecanismo conhecido como angiotropismo pode ser usado por alguns cânceres de melanoma para aderir à parte externa dos vasos sanguíneos, em vez de penetrá-los. Se isso for confirmado, eles escapariam dos efeitos do DR6 desativado e da quimioterapia.

"Se as células tumorais podem se espalhar por migração contínua ao longo das superfícies dos vasos sanguíneos e outras estruturas anatômicas, como os nervos, elas agora têm uma rota de fuga fora da corrente sanguínea", explicou o pesquisador Laurent Bentolila da UCLA.

As descobertas dessa pesquisa, também conduzida em camundongos, foram publicadas em Nature Scientific Reports.

Como os dois estudos mostram, nem todos os cânceres se comportam da mesma maneira, o que torna duplamente difícil descobrir como eles operam. Porém, quanto mais apreciamos o quão complexa e variada essa doença pode ser, melhor chance temos de combatê-la.


As células cancerosas podem se espalhar de uma pessoa para outra?

As células tumorais podem ser transmitidas a outra pessoa por meio de contato com sangue, por exemplo, por meio de doações de sangue ou agulhas usadas?

O câncer que se espalha de um indivíduo para outro via sangue é "muito improvável" (Fonte: adventtr / iStockphoto)

Histórias relacionadas

Quando o câncer em uma parte do corpo se espalha para outra parte do corpo, as perspectivas para o paciente raramente são positivas. Dada a frequência com que isso acontece, pode ser uma surpresa saber que a propagação do câncer de uma pessoa para outra é incrivelmente rara.

"Geralmente, em pessoas saudáveis ​​que não são imunossuprimidas, é muito improvável passar o câncer de um indivíduo para outro através do sangue", disse a Dra. Ashley Ng da divisão de câncer e hematologia do Walter and Eliza Hall Research Institute.

Vários grandes estudos foram conduzidos para examinar especificamente esta questão.

"Um estudo analisou cerca de um terço de um milhão de receptores de sangue, dos quais cerca de 12.000 corriam o risco de receber transfusão de sangue de um doador com câncer subclínico e não encontraram aumento no risco", disse Ng.

Essa evidência está de acordo com o que sabemos sobre como o sistema imunológico responde a corpos estranhos. In the case of blood transfusion, blood type (such as A, B, AB and O) is carefully matched between the donor and recipient so the recipient's immune system doesn't see the red blood cells as foreign and destroy the red blood cells.

If there are cancer cells in that blood, there are other unique proteins on the surface of those cells that in the majority of cases, mark them out as foreign. The recipient's immune system therefore identifies them and destroys them before they can settle in.

Blood banks also carefully screen donors to rule out anyone who's had cancer, just in case.

But if the recipient's immune system isn't working well — for example, if they are immune-suppressed by illness or because they have had an organ transplant which requires immunosuppression of the recipient to prevent rejection of the donor organ — then they are less likely to be protected by this mechanism.

"When we do blood transfusion into immunocompromised people, we can irradiate the actual red cell units," says Ng. This is done already to reduce the risk of the transfused white blood cells attacking the recipient's body — something called graft versus host disease. This irradiation can also kill any sub-clinical cancer cells which may be circulating in the donor's blood.

Organ donation and pregnancy

In the case of solid organ transplants, such as liver or kidneys, there have been reports of cancer being unknowingly transmitted from the donor to the recipient. While donors and their organs are screened for cancer it can, on very rare occasions, slip through undetected. However the risk is incredibly low — around 0.015 per cent, according to Australian guidelines.

Finally, there is also evidence that cancer can be transmitted from a mother to her unborn child but again, this is very rare.

"In review back in 2003, there were only 14 reported cases in the literature where the mum had a type of cancer and the child also developed the same cancer," says Ng. The cancers documented generally included aggressive types cancer and unfortunately likely to be during advanced stages of disease in the mother. Such cancers included leukaemia, melanoma, solid organ cancers such as lung, and sarcomas."

Transmission between mother and foetus can occur because of the unusual immunological relationship that exists between the two during pregnancy — one in which the foetal immune system is still relatively immature and may tolerate foreign cells. However, transmission of a maternal cancer to the foetus is very unlikely as this requires the cancer cells to be travelling in the mother's circulation, and in addition, cross the placental barrier to the foetus. In most pregnancies, unless this placental barrier is breached such as with accidental trauma, foetal circulation remains completely separate from the mother's blood supply.

Then there are the very rare, very unusual cases of person-to-person transmission, such as the surgeon who contracted cancer from a patient after accidentally cutting himself during surgery, and transmission of colon cancer through a needlestick injury.

In the case of the surgeon, it turned out that the cancer itself had performed a genetic miracle and incorporated some of the surgeon's genes into itself. Dr Ng suggests that the explanation for these rare cases could also be related to immunologically similarities between the donor and recipient, or that the cancer cells somehow were able to evade immune detection.

Dr Ashley Ng is a haematologist at Royal Melbourne Hospital and post-doctoral fellow at the Walter and Eliza Hall Research Institute. He spoke to Bianca Nogrady.


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